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广谱精准抗癌药Keytruda获批后的发展
时间:2017-06-13   作者:pd1 【转载】   

  什么是 MMR:

  MMR是负责DNA错配修复的基因,如果表达缺失或者发生突变会导致微卫星不稳定。对这个指标的检测结果分为错配修复缺陷(dMMR)和正常(pMMR)。

  检测方法是利用免疫组化检测MMR相关蛋白表达,包含MLH1,PMS2,MSH2和MSH6,相应的判读标准。

  简单地说,四个蛋白都表达了是正常(pMMR),但如缺失某种蛋白则可能会导致错配修复缺陷(dMMR)。

  什么是 MSI:

  MSI的意思是微卫星不稳定,分为高不稳定(MSI-H)、低不稳定(MSI-L)和稳定(MS-S)。

  检测MSI的技术是PCR,通过检测多个微卫星位点来判断是否存在微卫星不稳定,设定5个微卫星标志物,如果大于等于2个发生改变则判读为MSI-H,如有一个标志物发生改变则为MSI-L,没有改变则判读为MS-S。

  介绍完了MMR和MSI这些,我们来看下最新Science文章对存在DNA错配修复缺陷(dMMR)的12种实体瘤患者使用默沙东的派姆单抗的治疗数据。

  通过影像学评估,使用派姆单抗后,53%的患者出现客观应答,其中21%的患者完全缓解(CR),也就是所有可见病灶完全消失并至少维持4周以上。对治疗响应的患者的中位PFS和中位OS尚未达到

  通过对一个应答者的生物学分析表明,在患者体内针对肿瘤特异抗原的T细胞克隆快速扩增,这些数据支持了一个假设,不管肿瘤是源自那个部位,即肿瘤类型,只要是存在DNA错配修复缺陷,就会产生大量的肿瘤特异的抗原,这将容易被免疫系统识别和攻击,这将会使得肿瘤对免疫检查点抑制剂较为敏感有效

  如果肿瘤细胞存在错配修复缺陷,则其基因组会有数以千计的突变,这些突变是因为DNA复制时未能及时修复导致的,与肿瘤来源无关,即不管是肺癌、肠癌、乳腺癌等等。大量的异常突变使得翻译出的蛋白与人体正常的蛋白很不同,容易被免疫系统识别和攻击。

  该研究在2013年9月至2016年9月共入组了86名患者,所有的患者在入组前经过了一次治疗且出现进展。所有患者都使用组织样本通过PCR或者免疫组化的方式检测dMMR或MSI,另外由于林奇综合征患者天生就存在DNA错配修复缺陷,因此通过血液的白细胞测序MSH2、MSH6、PMS2和MLH1的DNA序列来判断林奇综合征,如果白细胞存在基因突变则判断为林奇综合征,事实上32例患者(48%)是林奇综合征,最常见的突变基因是MSH2基因,也就是与生俱来的基因突变导致DNA错配修复的问题。

  如上图所示,派姆单抗的治疗不良事件目前可控,78名可评估的患者中,客观应答率为53%(86名患者中的46名),21%的患者完全缓解(18人)。疾病控制率达到了77%,也就是部分应答人数、完全应答人数和疾病稳定的加总人数占比达到了77%。平均应答时间21周,对于完全应答者的平均应答时间是42周。客观应答率在结直肠癌和其他癌种中没有差别,也就是只要是存在dMMR或MSI-H的患者都有不错的治疗应答率。

  需要注意的是林奇综合征和非林奇综合征的客观应答率也没有显著差别,即不管是天生遗传的DNA错配修复基因缺陷,还是由于肿瘤本身基因突变导致的DNA错配修复缺陷,在对PD-1派姆单抗的应答率上没有显著差异。

  这些治疗效果好的患者是否真得是PD-1发挥作用了?

  研究者在开始治疗后的1月和5月对20名患者的肿瘤组织进行活检穿刺,12名患者的活检组织没有发现癌细胞,且显示不同程度的炎症、纤维化等,这与持续的免疫应答是相符的。其他8名患者的活检组织显示有癌细胞存在。活检组织中是否存在癌细胞是预测无进展生存期PFS的非常好的指标,如果没有癌细胞存在PFS为25.9个月,而活检组织存在癌细胞残留则PFS为2.9个月,相差了近10倍。但是以总生存期OS指标来看,活检组织中是否存在癌细胞残留似乎又没有显著差异

  这里提醒病友注意的是,该研究的中位OS尚未达到,而且样本数较少,所以有些指标参数需要客观地看,而不能绝对化,但总体而言如果使用派姆单抗治疗后活检组织里没有癌细胞残留了,那么就是一件好事。

  这些治疗效果好的患者是否真得是PD-1发挥作用了?

  研究者在开始治疗后的1月和5月对20名患者的肿瘤组织进行活检穿刺,12名患者的活检组织没有发现癌细胞,且显示不同程度的炎症、纤维化等,这与持续的免疫应答是相符的。其他8名患者的活检组织显示有癌细胞存在。活检组织中是否存在癌细胞是预测无进展生存期PFS的非常好的指标,如果没有癌细胞存在PFS为25.9个月,而活检组织存在癌细胞残留则PFS为2.9个月,相差了近10倍。但是以总生存期OS指标来看,活检组织中是否存在癌细胞残留似乎又没有显著差异

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