乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）慢性感染是世界范围内原发性肝细胞肝癌（HCC，简称肝癌）的发病主因，东亚地区尤为突出。我国是肝炎大国，特别是HBV感染人群基数庞大，因此有“HBV感染—肝硬化—肝癌”三部曲之说。大多数HCC患者一经确诊即为进展期，治疗棘手，预后差。

　　虽然进展期肝癌靶向治疗探索不断，但10年间仅有一种药物稳坐一线治疗“头把交椅”，那就是索拉非尼。索拉非尼是一种口服多靶点、多激酶抑制剂，具有双重抗肿瘤机制，既可直接抑制肿瘤细胞生长，又可阻断肿瘤新生血管生成。

　　经过两项国际多中心，随机对照临床试验SHARP[1]和Oriental[2]研究证实，索拉非尼可以延缓进展期肝癌患者的肿瘤进展，延长生存期。而大多数中国患者存在HBV感染的现实困境，是否会对索拉非尼等靶向治疗的疗效产生影响，它们之间的“爱恨情仇”到底如何上演，值得思考。

　　Oriental研究启示

　　在亚太地区开展的Oriental（亦称Asia-Pacific region）研究中，入组的226例进展期肝癌患者来自中国的占86%，HBV阳性占73%。索拉非尼对比安慰剂结果显示，前者的中位总生存（OS）较后者延长47%（6.5个月vs.4.2个月），中位至疾病进展时间延长了1倍（2.8个月vs.1.4个月），疾病控制率得到显著提高（35%vs.16%）。

　　在HBV感染者占比巨大的临床研究中取得阳性结果，提示索拉非尼获益对肝炎病毒背景不怎么挑剔。2012年进一步的Oriental亚组分析[3]表明，不论患者是否合并有HBV感染，索拉非尼组相对于安慰剂组均显示出明显的生存获益（HBV阳性：5.9个月vs.4.1个月；HBV阴性：6.7个月vs.3.0个月）。见下图。

　　SHARP+Oriental验证

　　2016年，日本东京召开的亚太肝脏研究协会（APASL）年会上，来自西班牙巴塞罗那大学的Jordi Bruix教授报告了SHARP和Oriental两项试验的汇集分析[4]，提取了这两项研究中共827例肝癌患者的数据，以鉴别HCC的预后因子和索拉非尼疗效的预测因子。

　　以HBV和HCV感染状态进行亚组分析发现，和安慰剂组相比，无论是否存在HBV或HCV感染，索拉非尼组均有一致性生存获益，而HCV感染的病人可能生存获益更大：

　　◆在HBV背景亚组中，感染患者的中位OS分别为6.5个月（索拉非尼组）和4.8个月（安慰剂组），非感染患者分别为9.9个月和7.4个月；

　　◆在HCV背景亚组中，感染患者的中位OS分别为14个月（索拉非尼组）和7.9个月（安慰剂组），非感染患者分别为7.6个月和6.8个月。

　　结语

　　HBV慢性感染既是肝癌的重要诱因，又加剧了肝癌的发展。在这样的肝炎背景下，靶向治疗的疗效是否会受到干扰，是临床医生在用药过程中不能忽视的问题。

　　不论是奠定索拉非尼进展期肝癌一线靶向“江湖地位”的SHARP研究，还是极具东方特色的Oriental研究，以及最近JCO发表的meta分析，都印证了无论是否存在HBV感染，患者都有明确的生存获益。

　　但需要注意的是，临床抗肿瘤治疗不能忽视肝炎病毒的威胁，抗病毒同样重要。而肝癌靶向治疗与肝炎病毒之间错综复杂的关系，仍有待更多的研究去解答。

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