多纳非尼

　　对照索拉非尼

　　多吉美上市十年之后

　　原发性肝癌 领域能否开启一扇新的大门

　　有些时候，

　　最贵的，可能并不是最好的；

　　即使是今天最好的，

　　也注定不是将来最好的。

　　医学需要创新，需要进步

　　肿瘤领域更需要创新药

　　在临床上，肝移植是唯一的治愈性手段，术后5年生存期约60%，但由于供体有限，手术切除病灶以及经导管肝动脉化疗栓塞(TACE治疗)是临床治疗的主要选择，但仍面临很多限制，例如切除术后复发或在确诊时已为晚期并不适合进行手术切除治疗；单纯TACE治疗复发率、转移率高、远期疗效有限，因此，不适合进行手术切除的原发性肝癌治疗药物仍是一个重大的未满足医疗需求。

　　原发性肝癌病因复杂，其治疗主要涉及靶点包括：细胞膜受体，如酪氨酸激酶受体、血管内皮生长因子受体；生长因子，如Wnt /β-catenin，Ras /Raf /MEK /ERK和PI3K /Akt /mTOR；细胞周期调控蛋白如p53，p16 /INK4，cyclin /CDK复合物或在侵袭性如EMT，TGFβ和参与DNA代谢的蛋白等。正因为原发性肝癌致病因素复杂，临床有效的不可切除原发性肝癌靶向治疗药物较少，多激酶抑制剂是唯一被FDA批准的原发性肝癌治疗药物。

　　索拉非尼

　　索拉非尼(Nexavar/多吉美)由拜耳公司研发，是一种多激酶抑制剂，是目前唯一在美国、欧盟上市的晚期原发性肝癌靶向药物。研究显示，索拉非尼能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括RAF激酶、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、KIT和FLT-3。索拉非尼可以通过RAF /MEK /ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；同时通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。

　　索拉非尼片的相对生物利用度为38%-49%，平均消除半衰期约为25-48小时，血浆蛋白结合率为99.5%。索拉非尼主要通过肝脏代谢酶CYP3A4代谢，主要以原药形式排除。

　　多纳非尼

　　多纳非尼(Donafenib)，苏州泽璟生物开发的索拉非尼氘带物，为多激酶抑制剂，可以抑制肿瘤新生血管形成、抑制肿瘤增殖、调节肿瘤血管微环境等，具有相似的作用机制。目前已在中国开展III期临床研究。

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