近年来，肺癌研究进展很大。在中国，有关肺癌的研究论文发表数量逐年增加，已成为仅次于美国的第二大肺癌研究大国。与结直肠癌和乳腺癌等其他肿瘤相比，肺癌的精准医疗开展得相对较早，发展也最快。1、肺癌筛查与精准医学目前已有共识，筛查对于“捕捉”肺癌早期患者有效。肺癌的筛查与结直肠癌类似。结直肠癌的筛查一般是针对50岁以上人群，且筛查结果中30%是腺瘤。肺癌是针对55岁以上人群，采用低剂量螺旋CT筛查，由此可降低20%的肺癌死亡率；肺癌筛查结果中30%是肺部结节，这与结直肠癌的情况基本相同。吸烟是肺癌的致病因素之一。然而，在50岁以前，性别和吸烟对肺癌发病的影响不大。在中国，非吸烟相关性肺癌也很常见，这可能与长期接触油烟、二手烟以及环境污染等环境因素有关。另外，在美国，肺癌筛查对吸烟的定义是20包年，且筛查年龄定为55岁以上。这个筛查年龄并不适合中国人。目前有很多学者认为，对中国人群进行肺癌筛查可能需要从40岁开始。即使这样，肺癌筛查仍然有很多问题。例如，缺乏随机对照研究，以及如何判定高危群体等。尤其是大量人群筛查后，发现绝大多数并不是肺癌，这势必造成了公共医学资源的浪费以及过度筛查引起的人体伤害。美国的筛查研究数据显示，虽然每做320人的人群筛查就可以救活1人，但假若不做选择即对所有人进行CT筛查，则每400人就会有1人死于筛查中放射线引起的肿瘤。由此提示，分子标志物指导下的个体化筛查非常重要，这是精准医学反映在肺癌筛查中的一个重要目标；但是，目前人们还未找到精确而充足的肺癌分子标志物，这正是肺癌精准筛查的困难所在。2、肺癌分子标志物及精准治疗策略2.1 肺腺癌的驱动基因腺癌和鳞癌是非小细胞肺癌最常见的2种病理类型。一些诱发和维持恶性肿瘤的分子改变被称为肿瘤驱动基因（driver gene）。目前，肺癌驱动基因的研究结果最多，已知60%～70%的肺癌患者能找到驱动基因，针对这些驱动基因可进行靶向治疗。其中，肺腺癌有80%～90%能找到肿瘤驱动基因，这为肺癌的精准治疗或个体化治疗提供了很大的帮助。美国的研究数据显示，白种人患肺腺癌时K-ras基因突变最常见，占32.2%；其次是表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、Ⅰ型神经纤维瘤病基因（neurofibromatosis type 1，NF1）和鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF），分别占11.3%、8.3%和7.0%。然而，有关亚洲人的研究数据显示，肺腺癌患者中EGFR基因突变最常见，其突变发生率可达50%。因此，对中国人而言，EGFR是一个最重要的肺癌标志物。除EGFR以外，肺腺癌的主要驱动基因还有ALK、ROS1、人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2，又称ERBB2）和RET等基因。因此，肺腺癌的靶向治疗研究比其他肿瘤进展得更快。2.2肺鳞癌的驱动基因除了肺腺癌，肺鳞癌和小细胞肺癌中也找到了很多驱动基因；但是鳞癌与腺癌不同，腺癌的驱动基因主要是发生突变或者融合，而鳞癌大多是基因的拷贝数改变。由于基因拷贝数改变不限于驱动基因，因此若以基因拷贝数来进行鳞癌驱动基因的研究往往成功率较低。研究发现，肺鳞癌中有很多基因拷贝数的改变，但不是简单的基因重排，可能有成纤维细胞生长因子受体1（fibroblast growth factor receptor 1，FGFR 1）扩增，也可能有磷脂酰肌醇-3激酶催化α多肽（phosphoinositide-3-kinase,catalytic,αpolypeptide，PI3KCA）基因突变，或者其他的改变。因此，鳞癌的发生和发展机制更加复杂。最近几年来，有关肺鳞癌靶向基因的研究取得了一些重要成果。尤其是，2012年美国TCGA研究组报道了178例肺鳞癌患者的全基因组分析结果，发现可作为治疗靶点的驱动基因大多数与磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol-3kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称AKT）通路和受体酪氨酸激酶信号转导通路相关，包括PIK 3 CA突变（占16%）、第10号染色体同源缺失性磷酸酶-张力蛋白基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN）突变或缺失（占15%）、FGFR扩增或突变（占18%）、EGFR扩增（占9%）、人血小板源性生长因子受体α（platelet-derived growth factor receptorα，PDGFRA）扩增或突变（占9%），以及BRAF突变、ERBB 2扩增和盘状结构域受体2（discoidin domain receptor 2，DDR 2）突变（均占4%）。2.3肺癌的精准治疗路径需要说明的是，奥巴马最先提出的“精准医疗”与人们现在所讲的“精准治疗”原本是两个不同的概念。前者是指将合适的药物用到合适的患者身上，以期减少医学浪费；而后者是指针对患者的个体化差异进行差异化医疗，以期达到治愈的目的。肿瘤精准医学的核心应是个体化医学，是基于精准的整合性临床分型和个体化基因分型而进行的个体化诊断及治疗。 现在，肺癌的精准治疗基本上是基于肺癌临床特征、分子特征和组织学类型相结合的综合诊断。2015年美国国家综合癌症网络（NationalComprehensive Cancer Network，NCCN）制定了肺癌个体化治疗或精准治疗的框架图。对于肺鳞癌患者，由于其分子标志物很少，因此一般不推荐常规检测分子标志物（包括EGFR突变和ALK融合，而不吸烟或仅能获取小活检标本的患者除外），知道其明确的组织学类型且体能状态评分（performance status，PS）为0～2分时就可以直接进入一线化疗，即采用传统的化疗模式。虽然化疗后肺鳞癌的治疗效果不明显，而且化疗不良反应也比较严重，但是患者的生存时间有所延长，这是不争的事实。除鳞癌以外，对腺癌、大细胞癌和组织分型不明确的非小细胞肺癌就一定要进行分子检测，包括EGFR突变、ALK融合和ROS 1融合，甚至更多。因为这些有驱动基因的肺癌患者往往分子分型明确，靶向治疗能够取得很好的疗效。例如，对EGFR＋ALK＋的患者给予靶向治疗；对EGFR－ALK－且PS为0～2分的患者给予贝伐单抗治疗联合化疗；对于找不到驱动基因或者没有获取足够病变组织的患者，则与鳞癌一样，直接进行化疗。3、肺癌精准医疗之分子靶向治疗3.1 分子靶点3.1.1 EGFR有关EGFR基因突变的肺癌靶向治疗研究成果很多，最典型的有八大临床随机对照研究，包括IPASS、First-SIGNAL、WJTOG3405、NEJGSG002、OPTIMAL、EURTAC、LUX-LUNG3和LUX-LUNG6研究。这些研究奠定了EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）在EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位。研究显示，EGFR有突变（包括19Del/L858R、T790M及其他）的患者接受靶向药物EGFR-TKIs治疗后，客观缓解率（objective response rate，ORR）为50%～80%，无进展生存期（progression-free survival，PFS）为9～13个月，均比化疗好很多。更重要的是，患者的生活质量得到了明显提高，不需要住院，在家自行服药就可以控制住肺癌。因此，EGFR靶向治疗是目前肺癌研究中一个最重要的成果，即EGFR突变的肺癌患者应该优先选择分子靶向治疗，这已经被所有的肺癌诊疗共识所接受。那么对于EGFR没有突变的肺癌患者，EGFR-TKIs靶向治疗是否就无效呢？结果并非如此，只是EGFR-TKIs治疗有效率较低而已。因此，如何将其中有效的患者挑出来，这是今后肺癌研究的一个关键任务。目前，这方面的研究工作也做了很多。例如，本研究小组发现，对于微RNA-200c（microRNA-200c，miR-200c）高表达的肺癌患者，尽管EGFR没有突变，但是靶向药物吉非替尼使用后，疗效也非常好，提示miR-200c是一个肺癌分子标志物。除此之外，上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）状态也可预测EGFR野生型患者的EGFR-TKIs疗效。研究发现，对于上皮表型的肺癌患者，即使EGFR没有突变，靶向药物EGFR-TKIs的治疗效果也很好，PFS较长；而间质型患者若EGFR没有突变，使用靶向药物EGFR-TKIs的治疗效果就与安慰剂组几乎无差异，提示EGFR-TKIs靶向治疗药物对EGFR野生型的间质型患者无效。另外，长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）与EGFR-TKIs疗效也相关。研究发现，lncRNA-UCA1与非EGFR T790M突变的肺癌患者发生EGFR-TKIs获得性耐药相关，lncRNA-UCA1高表达的患者比lncRNA-UCA1低表达的患者接受EGFR-TKIs治疗的效果差，而且其耐药机制与T790M突变无关，提示这类患者可能是另外一种耐药机制。由此可见，肺癌驱动基因重排引起肿瘤耐药的机制相当复杂。3.1.2 ALKALK是肺癌分子靶向治疗的第2个研究热点。目前，已知有5项关于应用ALK抑制剂靶向治疗ALK融合基因阳性肺癌的著名临床研究，包括PROFILE1001、PROFILE1005、PROFIL E1007、PROFILE1014和PROFILE1029研究。前2项是非对照的Ⅰ/Ⅱ期和Ⅱ期研究，第3项是随机对照的Ⅲ期研究，后2项是将克唑替尼用于一线治疗的多中心Ⅲ期研究。这5项研究结果显示，有ALK融合基因的肺癌患者接受克唑替尼治疗后，缓解率明显升高（在60%以上），PFS也较长（约7.7～10.9个月）。即针对ALK融合的肺癌患者，应优先选用靶向治疗，即用克唑替尼来治疗，效果非常好。另外，PROFILE1001、PROFILE1005和PROFILE1007研究是将ALK基因靶向治疗作为二三线治疗应用，即化疗失败以后或再治疗失败以后用克唑替尼治疗，缓解率约60%，PFS为8～9个月。然而，PROFILE1014研究发现，如果患者不接受化疗，而直接用克唑替尼治疗，其缓解率可达74%，PFS是11个月，结果说明靶向治疗用于一线治疗要比二三线应用获得的效果更好。这就提示人们，肺癌的治疗不能等，靶向药物应放在前面用，一线用要比二线用疗效更好。3.1.3新驱动基因——ROS1和RET除此之外，本课题组研究发现，ROS1和KIF5B-RET基因融合对亚裔非小细胞肺癌患者也很重要。有ROS 1融合的中国患者用克唑替尼治疗后，缓解率可以达到50%，PFS最长可以达到25个月，比化疗效果高很多。这也是近年来肺癌研究的一个非常大的进步。3.2靶向治疗后的获得性耐药从以上研究进展可见，基于个体化驱动基因重排的靶向治疗即精准治疗应用后，肺癌患者的生存期得到了明显延长，疗效改善。那是否可以说，精准医疗可以把肺癌治好？实际上并非如此，至少在现阶段并没有把肺癌治好。相反，人们发现，对ALK重排阳性的肺腺癌患者，用克唑替尼治疗失败后，肿瘤变得更加复杂了。例如，原来肿瘤仅仅是病理学上的腺癌特征和分子分型上的ALK重排，较为简单，克唑替尼靶向治疗后则出现了EGFR突变或K-ras突变等二次突变，从而对克唑替尼产生了获得性耐药。也就是说，肿瘤在治疗前本来是一个类型的疾病，经过靶向治疗或精准治疗后，则变成了多个类型的疾病。同样，EGFR突变的非小细胞肺癌患者接受吉非替尼或厄洛替尼治疗失败而产生耐药后，也变成了多个类型，有T790M突变、c-MET扩增、肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）过表达、HER 2突变甚至转化为小细胞肺癌等。精准治疗后产生了这么多的二次突变。因此，在现阶段，精准医疗让肺癌患者的存活时间延长了，但治愈肺癌还是相当困难的。于是，人们期待更好的药物。现在已经有第二代的ALK抑制剂，如AP26113、色瑞替尼（ceritinib）和艾乐替尼（alectinib），它们的抗癌效果都很好。有研究报道，与第一代药物克唑替尼相比，这3种第二代药物对肿瘤细胞的半数抑制浓度均明显降低，可以解决肺癌对克唑替尼的耐药性问题。这样看来，针对新的耐药机制，需要开发新的靶向治疗药物。到目前为止，针对EGFR突变的靶向药物已经有4代了，第四代EGFR抑制剂在美国已经进入临床研究阶段。从另一个角度也提示，肿瘤发展的速度很快，远远不是人们想象得那么简单。以腺癌为例。首先，看病理报告的时候，外科医生会讲这是腺癌，但实际上不是仅腺癌这么简单，它可能是贴壁生长型、微小均匀型或免疫分泌型，即在生长特征上有很多分型。也就是说，腺癌原本就不是一个病，在形态上不是一个病，分子标志物上也不是一个病。再者，近年来研究还发现，对于某一肺癌类型，不同患者或同一患者的不同部位，有的存在ALK基因融合，有的存在EGFR基因突变，而有的可能什么突变都没有，即存在瘤内异质性。由此可见，肿瘤很复杂，同时存在基因异质性和肿瘤组织学类型的异质性，这就必然导致肺癌治疗相当困难。目前，人们还没有找到肿瘤最关键的信号转导通路，找到了才可能实现所谓的精准治疗。现在肺癌一般是根据其临床特征来指导治疗，将来则肯定是个体化治疗即精准治疗。然而，精准治疗绝不是仅某一阶段的精准，而应该贯穿到肿瘤患者的整个治疗过程中，即治疗前需要精准诊断，然后精准治疗，治疗失败后还需要再精准诊断和再精准治疗，一直持续到治疗结束。这个过程很辛苦，因此这也是肿瘤治疗的最大困境。例如，分子靶向治疗后出现耐药，就需要再活检，了解肿瘤的新的分子机制，然后制定新的治疗策略。以EGFR突变型肺癌为例，首先用EGFR-TKIs治疗，结果发现肿瘤对TKIs产生了耐药性，即靶向治疗失败；这时应尽可能做一个小的组织活检，分析其耐药机制，看它是发生了T790M突变、c-MET扩增、HGF过表达还是其他；然后针对其特定分子机制做进一步的治疗，如局部治疗（包括放疗和手术）、持续EGFR-TKIs靶向治疗、新的靶向药物治疗或者化疗。这里还有一个临床问题，鉴定出的耐药机制并不能代表全部，肿瘤耐药的分子机制非常复杂。研究发现，同一个患者发生耐药后，不同的部位如原发灶、淋巴结、肝脏、肾脏和肾上腺等，耐药机制可能完全不一样。一方面，患者不可能每个器官都做活检，那样浑身上下活检下来，患者受不了。另一方面，活检后发现有的部位有c-MET扩增，有的部位有T790M突变，甚至同一个器官如同一叶肺上某一个肿瘤部位是T790M突变型腺癌，而另外一个肿瘤部位是小细胞肺癌，而它们原先都是腺癌，说明肿瘤发生耐药后其组织学类型都改变了，变得更加复杂而难于精准。所以，虽然精准医疗是一个很好的策略，但在现阶段真正实现是不大可能的。新的肿瘤靶向药物不断被开发。第一代药物不行，再开发第二代，现在已经有很多第三代的EGFR-TKIs靶向药物，例如针对T790M突变耐药的第三代药物有AZD9291、CO-1686、HM61713、EGF816和ASP8273，效果都非常好。国内也有很多的临床研究正在进行。例如AURA17研究，即应用AZD9291治疗T790M突变型肺癌；还有AURA3研究，比较AZD9291治疗和化疗的差异，这个临床研究已经结束了；还有FLAURA研究，比较AZD9291和吉非替尼的疗效差异，用于肺癌一线治疗。实际上，有关第一代靶向药物的耐药机制只研究清楚了70%，而第三代药物的耐药机制就更加复杂了。因此，如何判断分子靶向治疗失败，以及如何准确检测分子靶向药物的疗效，这都是人们需要关注的问题。目前已经有数据显示，在AZD9291治疗后，有的患者T790M突变率降低了，而有的患者T790M突变率出现升高，提示不同患者的耐药特征不同。由此提示，第三代分子靶向药物治疗失败后，肺癌的耐药分子机制会变得更加复杂。总结起来看，针对T790M突变的靶向药物治疗失败后，用第三代靶向药物治疗有效；如果第三代靶向药物治疗再失败，就会产生新的突变，如C797S。另外，有些患者虽然没有产生C797S突变，但仍然显示耐药，提示他们可能有其他的信号转导通路被活化。还有一些患者，原本是T790M阳性，而经过第三代靶向药物治疗后，T790M突变转阴了，变成了野生型EGFR的普通肺癌。由此可见，肿瘤的耐药机制非常复杂。另有研究发现，PTEN突变或缺失与上述第三代靶向治疗药物AZD9291的获得性耐药相关。以上是人们较为熟悉的2个基因治疗靶点（EGFR和ALK）的耐药机制相关研究进展。除此之外，还有其他靶点，如HER 2基因突变。HER 2突变在肺癌中也很重要，其抑制剂使用后很多肺癌患者的病情改善非常明显，比如Ⅳ期患者使用HER 2突变抑制剂后变成了Ⅲ期（部分缓解）；但是，HER 2突变抑制剂治疗失败后，其耐药机制如何，目前还不知道，需要研究探讨。另外，还有ROS 1和RET融合基因，其抑制剂治疗肺癌的效果也很好；但是它们的耐药机制怎样，如何检测它们的疗效，这些问题在全球都属于研究空白，值得人们进一步研究探讨。4、肺癌精准医疗之抗血管生成治疗对于没有驱动基因突变的肺癌患者，怎么办？除了对他们实施化疗，能否有进一步的精准治疗呢？ECOG4599研究是第一项成功将抗血管生成药物（贝伐单抗）与化疗药物（含铂化疗）联合应用于治疗没有驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌的大型Ⅲ期临床研究。近年来，本研究组对比分析了ECOG4599研究与BEYONG研究的临床疗效差异。BEYONG研究是将贝伐单抗联合含铂化疗用于一线治疗中国非鳞癌非小细胞肺癌患者的研究。BEYONG研究显示，接受贝伐单抗联合化疗方案治疗后，肺癌患者的PFS和总生存期（overall survival，OS）均明显延长。结果提示，对没有驱动基因突变的肺癌患者，可以用化疗加抗血管生成药物的联合治疗方案，该方案治疗后患者的中位OS可以达到2年，相比于以前的10个月，这是非常大的进步[23]。因此，抗血管生成治疗是对未检测到驱动基因突变的肺癌患者的一种治疗选择。靶向血管生成药物是否治疗一次后就可以停下来呢？答案是否定的。因为只要肺癌患者存活，肿瘤就要生长，就需要血管生成。也就是说，即使是三四线治疗也需要抗血管生成药物。本研究组正在进行另外一项Ⅲ期临床研究，即应用apatinib治疗具有野生型EGFR基因的进展期非小细胞肺癌患者。该研究取名为ANSWER，希望回答抗血管生成在三四线治疗，也就是化疗甚至靶向治疗失败以后应用其是否有效的问题。这是一项很重要的临床研究，开始于2015年初，希望能尽快获得研究结果。5、肺癌精准医疗之免疫治疗目前，免疫治疗也是肺癌研究的一个大热点；但现在的免疫治疗与以前的免疫治疗不一样，是一个全新的概念。以往的树突状细胞（dendritic cells，DCs）治疗往往看不到明显效果，肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）簇治疗也没有取得好的效果，因为并不是只有免疫功能很差的人才会发生肿瘤，很多肿瘤患者在发现肿瘤以前往往表现得身强力壮。因此，肿瘤免疫治疗不是指提高肿瘤患者的全身免疫力，而是针对肿瘤细胞的免疫逃逸进行治疗。已知免疫细胞表达程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1），正常细胞表达程序性死亡配体2（programmed death ligand 2，PD-L2），PD-1和PD-L2结合后可防止免疫杀伤，因此正常人体不会产生自身免疫性疾病。然而，肿瘤细胞表达PD-L1，PD-L1与PD-1结合后，可抑制淋巴细胞功能，诱导活化的淋巴细胞发生凋亡，因此淋巴细胞在活化并到达肿瘤部位、想要杀伤肿瘤细胞之前，自己就先被杀死了。这是肿瘤细胞发生免疫逃避的关键原因。除了PD-1外，还有很多的免疫调控机制，包括T细胞与肿瘤细胞表面存在的很多免疫激活受体和免疫抑制受体相结合来调控肿瘤细胞免疫。由此提示，针对免疫调控机制进行治疗，可以给肿瘤患者带来新的希望。应用免疫治疗后，肺癌患者看到了希望。例如，肺鳞癌本来是最难治的，但是用PD-1单抗nivolumab治疗后，患者的生存期明显延长（9.2vs 6个月），比多西他赛（docetaxel）对照组疗效明显提高，而且这种疗效在18个月和2年的时候仍然很明显。也就是说，多西他赛二线治疗第一次被单抗超越，这是一个非常大的进步。既然是使用PD-1单抗治疗，那么肿瘤细胞中PD-L1的表达与其疗效有无关系呢？理论上讲，应该是有关系的；但是研究发现，二者并不一定有关系。肺鳞癌的研究数据显示，无论PD-L1高表达或低表达的患者，使用PD-1单抗药物nivolumab治疗后均显示疗效显著。然而，肺腺癌的情况则不同。2015年欧洲临床肿瘤协会年会上有学者报告，PD-L1高表达的肺腺癌患者用nivolumab治疗有效，而PD-L1低表达的肺腺癌患者使用nivolumab治疗无效。以上这一现象的原因是什么？目前仍然未知，希望有进一步的研究给出答案。另外，目前还有一种PD-1抑制剂pembrolizumab已经被用于肺癌一线治疗。研究发现，肺癌患者的PD-L1表达水平大于50%（发生率为27%）时，用pembrolizumab单药治疗的效果非常好，ORR达52%，比化疗效果明显提高；但是对于其他的PD-L1表达水平低于50%的患者，pembrolizumab的治疗效果就差很多。另外，pembrolizumab治疗使PD-L1表达水平大于50%的肺癌患者的PFS明显延长[12.5 vs 6个月（所有患者的中位PFS）]，跟分子靶向药物的疗效几乎一样，比化疗效果好。免疫治疗也存在很多问题，包括：（1）免疫治疗的分子标志物到底是PD-1还是PD-L1？（2）分子标志物检测是针对肿瘤细胞还是淋巴细胞上的表达水平？（3）PD-1或PD-L1单抗能否与化疗结合，能否与抗血管生成药物联合，疗效能否进一步提高？同样，与细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）联合的治疗效果是否更加好，患者是否能够耐受？这些都是需要继续探索的问题。另外，肿瘤免疫调节靶点（check point）不是仅PD-1和PD-L1这2个，还有十几个，将来针对这些靶点的新的单抗也会研制出来，多个单抗联合起来是否能够将肺癌治好？这也是人们所期待破解的难题，而现在的研究数据还太少。总之，肺癌的免疫治疗是很有希望的。6、总结综上所述，肺癌中已经找到了很多的驱动基因，因此相比于乳腺癌、胃癌和肠癌，肺癌的精准医疗发展得相对更早，也更快。已有的研究结果显示，进行精准治疗后，肺癌患者的生存时间明显延长，但是肿瘤的发展机制也变得更加复杂。因此，精准治疗需要伴随着肿瘤患者治疗的整个过程。

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