由于PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂在国内都没有上市。

　　所以长久以来，大家是只闻其声，不见其药，那么今天就来解开它神奇的面纱。

　　1、免疫治疗概述

　　现代医学发现，肿瘤在发生发展的过程中有十大特征，下图列出其中主要四大特征：代谢失调、炎症反应、基因组不稳定（如突变、遗传基因缺陷）、免疫逃逸。

　　什么是免疫逃逸呢？

　　人体细胞时刻在进行分裂和增殖，肿瘤细胞实际是人体异常繁殖的细胞，有异常细胞发生突变时，人体免疫系统会发现和清除这些异常细胞但是肿瘤细胞非常的聪明和狡猾，它会利用自身进化的条件或者利用某些信号通路，好比给自己进行一层伪装，使得免疫细胞无法发现并杀死它，从而实现免疫逃逸的功能。

　　如上图所示，免疫逃逸的发生主要经历3“E”3个阶段

　　1.免疫清除：

　　左中T细胞（CD8+和CD4+）以及NK细胞（自然杀伤细胞）都是免疫细胞。这是正常健康人免疫细胞的状态可以杀伤和清除这些肿瘤细胞，也就是免疫清除的健康状态。

　　2.免疫平衡：

　　肿瘤细胞和免疫细胞同时存在，但免疫细胞数量减少，无法完全清除肿瘤细胞。肿瘤细胞也没有完全清除肿瘤细胞。可以理解为癌前病变，平衡状态。

　　3.免疫逃逸。

　　正常细胞很少，免疫细胞数量也减少，肿瘤细胞快速增值，免疫细胞被抑制，无法发挥效应。

　　2、PD-1和PD-L1抑制剂作用原理

　　上面了解了肿瘤细胞发生发展过程，接下来看下最新最火的免疫治疗是如何发挥它的效应。

　　目前传统肿瘤治疗方式（手术、化疗、放疗、靶向）都属于被动治疗，直接作用于肿瘤本身的疗法。

　　而免疫疗法是主动免疫，是通过恢复和增强自身免疫能力来战胜癌症。

　　左图所示，绿色是正常细胞，红色是肿瘤细胞，举着锤子的是T细胞。正常情况下，肿瘤细胞能识别和攻击肿瘤细胞。

　　中图所示，狡猾的肿瘤细胞会将自己伪装成正常细胞与T细胞结合。T细胞高高举着一个大锤子，但是它不能明白对面是肿瘤细胞还是正常细胞，所以它一直在犹豫着，而这时肿瘤细胞就实现了免疫逃逸。

　　右图所示，而PD-1和PD-L1抑制剂就是阻断了肿瘤PD-L1蛋白与T细胞上面PD-1受体的结合，看到图片中肿瘤细胞被阻断了通路。那它就会被识别出来，T细胞就可以识别它、杀死它，发挥正常的功效。

　　从上面作用原理来看，我们可以得出以下结论：

　　1.PD-1和PD-L1抑制剂可以广谱抗肿瘤

　　从PD-L1免疫逃逸通路来看，理论来说它对所有肿瘤都是会有作用的，所以它会被称为广谱抗肿瘤药物，也会在各个癌种获得批准。

　　但是肿瘤的免疫逃逸功能，还有其他信号通路的存在，也就是说PD-1和PD-L1的通路不是唯一的通路。

　　所以有的患者用药后可能会很敏感，效果很好，而有的患者有可能就没有很好的获益。

　　原因就是在于肿瘤细胞还有其他免疫逃逸通路的存在，即使阻断了PD-1和PD-L1通路，而其他通路的存在，一样可以实现肿瘤细胞的逃逸。

　　2.可检测PD-L1表达，来判断获益率

　　从作用机理来看，可以通过检测PD-L1的表达，来判断肿瘤发生是否有PD-1的通路在发挥作用。从而预测PD1抑制剂的获益率，但只是概率的问题，表达高的不一定百分百获益，表达阴性，也不一定百分百无效。

　　3.PD-1和PD-L1抑制剂使用时机

　　它的作用原理是为了调动人体主动免疫功能。相对来说，如果一个患者免疫状态好的情况下，可以调动免疫功能强一些，用药获益率会更高一些。

　　如果是一个晚期癌症患者，长期营养不良、肝肾功能比较差、血常规各方面都很不好，是一个恶液质的病人，本身免疫机制比较差，用药的话可能没有办法使整个身体免疫机制调动起来。

　　2014年上市以来，美国FDA陆续批准了PD-1的六大适应症，比如：黑色素瘤、肺癌、肾细胞癌、尿路上皮、头颈部鳞癌等等。

　　目前有更多的癌种加入临床试验的过程中，基本全部囊括了所有实体瘤的范畴。

　　关于PD-1抑制剂K药最有名的一个事件：

　　美国的前总统卡特在2015年8月发现黑色素瘤脑转移，脑部病灶4个，肝脏上1个。

　　然后肝脏上的病灶做了切除手术，脑部先做了放疗，然后用K药做后期治疗。

　　从8月份到12月份，短短的4个月，脑部肿瘤完全消失了，2016年2月复查没有看到肿瘤细胞。

　　所以卡特给默沙东的K药有站台，可以说是K药给了他第二次生命。

　　众所周知黑色素瘤是一个进展非常快的疾病，很多晚期患者的生存周期都是以周为单位的，前期经过手术、放疗、化疗、靶向治疗，很多第一次参加K药临床试验的患者，本身也是没有退路了，可以说是死马当活马医。

　　令人惊奇的是，60%的患者在用K药以后，生存期超过两年。要知道在当时晚期黑色素瘤的生存周期以周为单位情况下，PD-1的这个试验结果一下子就获得了一个震动。

　　目前来看 因为免疫治疗，不停在新的癌肿上面，引发了免疫治疗的新时代。

　　PD-1／PD-L1规格与用法需注意

　　1.做PDL1表达需注意试剂盒种类

　　如果考虑做PD-L１表达，那需要注意是用何种试剂盒，并请是需要用病理切片检测的。

　　2.K药儿童可用

　　K药是唯一个批准用于儿童的PD1。

　　并且肺癌PD-L1 蛋白阳性大于50，可以一线使用

　　3.O药剂量可加大

　　最初时Opdivo的剂量是根据体重计算，3mg／kg。每两周一次。

　　但最新的药物说明改为不考虑体重，均为240mg，每两周一次。

　　甚至临床试验最大剂量到10mg/kg。都是在安全可控范围。

　　4.对于未批适应症推荐使用剂量：

　　Opdivo： 3mg/kg/Q2W

　　Keytruda：2mg/kg/Q3W

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