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得了肺癌怎么选择靶向药?
时间:2017-06-20   作者:AZD9291 【转载】   

  今天海得康医学顾问继续给大家讲解如何选择肺癌靶向药,后续还会有乳腺癌,卵巢癌,胃癌,食道癌,结直肠癌等癌症的靶向药选择的系列文章。

  1. 色瑞替尼,(Zykadia)

  Zykadia是ALK抑制剂,于2014年被美国FDA批准治疗ALK阳性(EML4-ALK基因融合突变)晚期已转移非小细胞肺癌。Zykadia可以抑制蛋白激酶ALK,IGF-1R和ROS1的活性,这些蛋白在非小细胞肺癌大多会表达异常。

  Zykadia对表达EML4-ALK、NPM-ALK融合蛋白的癌细胞有抑制作用,能够克服crizotinib耐药性。 适应ALK阳性转移性非小细胞肺癌。

  这是一个晚期非小细胞肺癌患者(携带ALK基因重排突变)在接受Zykadia治疗前后的PET Scan图。 治疗前,患者的状态极其严重,肿瘤组织(左图中肺部黑色部分)几乎充满了整个胸腔;但是在接受Zykadia治疗3.5周后,通过右图可以发现,胸腔中几乎所有主要肿瘤病灶都已消失,仅剩下若干大幅缩小的肿瘤病灶(右图中肺部黑色部分)。这项数据发表在新英格兰医学杂志上。详情请点击文末参考文献。

  因此,对于携带EML4-ALK基因融合突变、ALK/IGF-1R/ROS1基因表达异常的肺癌患者,可以考虑色瑞替尼,(Zykadia)

  2.  雷莫芦单抗 (Cyramza)

  Cyramza在2014年陆续被美国FDA批准治疗胃癌,结直肠癌和非小细胞肺癌。

  由于肿瘤组织的增大都会经历angiogenesis的过程,即在肿瘤组织周边形成新生血管来给肿瘤细胞运输营养。因此抑制这一过程可以抑制大多肿瘤的增殖。

  Cyramza是一种单克隆抗体药物,它主要通过和血管内皮生长因子受体(VEGFR2)结合,抑制肿瘤周边的新血管生成,抑制肿瘤的营养供给,进而达到抑制肿瘤增殖的效果。

  所以Cyramza对于大多数肺癌患者都是一种可以选择的药物。

  3. 奥希替尼(AZD9291,Tagrisso )

  Tagrisso 被国内患者熟知为9291,是第三代酪氨酸激酶抑制剂,于2015年11月份被美国FDA批准治疗携带EGFR突变的癌症。

  这是一个75岁晚期肺癌患者在使用AZD9291前后的胸部CT的对比图,在使用药品前,我们可以看到患者左肺有4个比较大的病灶(左图中红色曲线标出),其中一个病灶距离心脏很近,手术难度很大,患者的情况十分严重;但是在使用AZD9291了仅28天之后,患者的3个主要病灶基本消失,仅剩下心脏旁边的病灶也已经大幅缩小。这项数据发表在Journal of Thoracic Oncology上,详情请点击文末参考文献。

  4. 耐昔妥珠单抗(Portrazza)

  Portrazza是一种抑制血管内皮生长因子EGFR的单克隆抗体药物,主要针对于非小细胞肺癌中的鳞状细胞癌。FDA官网数据上显示Portrazza在治疗非鳞状细胞癌的非小细胞肺癌患者时,效果并不明显。

  因此对于非小细胞肺癌中的鳞状细胞癌患者,Portrazza是一种选择;但是对于非小细胞肺癌中非鳞状细胞癌患者,并不推荐使用Portrazza。

  5. 爱乐替尼(Alecensa)

  Alecensa是蛋白激酶ALK抑制剂的口服药物。于2015年被美国FDA批准,用于治疗携带ALK基因突变的非小细胞肺癌,尤其是针对无法忍受Xalkori副作用的患者。

  Alecensa可以有选择地阻断两种受体酪氨酸激酶:间变性淋巴瘤激酶(ALK)和RET原癌基因。 活性代谢物M4具有与ALK相似的活性。 ALK的抑制可以阻断STAT3和PI3K / AKT / mTOR细胞信号通路,诱导肿瘤细胞的凋亡通路。

  6、阿特朱单抗(Tecentriq)

  阿特朱单抗Tecentriq,在2016年4月被美国FDA批准治疗肺癌。它是一种人工改造的IgG1家族的单克隆抗体药物,它靶向癌细胞表面的PD-L1,破坏癌细胞的逃逸机制,使得人体免疫细胞可以识别并且杀死癌细胞。

  现在FDA批准的靶向PD-1的药物有Keytruda,下面通过Keytruda为例讲解 癌症免疫治疗中单克隆抗体的作用原理:

  众所周知,人体免疫系统里主要是T细胞来杀死癌细胞。但是肿瘤细胞可以逃避T细胞的“追杀”。原因是肿瘤细胞(上图中暗红色的Tumor细胞)膜上的大量PDL-1和PDL-2作为“伪装”,和T细胞细胞膜上的PD-1受体接触后,会让T细胞把肿瘤细胞当成正常细胞,这样肿瘤细胞就逃过了T细胞的“追杀”,而大摇大摆地大量增殖!

  Keytruda如何让T细胞杀死肿瘤细胞呢?在上图中,Keytruda药物分子结合到T细胞的PD-1受体上,使肿瘤细胞的PDL-1和PDL-2无法“魅惑”T细胞,进而使免疫系统中的T细胞大量杀死肿瘤细胞。

  简而言之,只要抑制T细胞表面的PD-1受体和肿瘤细胞表面的PD-L1/2结合,就可以让人体免疫系统中主力军T细胞杀死癌细胞。只是一部分药物结合T细胞表面的PD-1受体,如Keytruda;一部分药物结合癌细胞表面的PD-L1,如阿特朱单抗。

  因此对于携带有高表达PD-L1癌细胞的肺癌患者,阿特朱单抗是一个很好的药物选择。

  7. Brigatinib,AP26113

  Brigatinib在2016年被美国FDA批准治疗肺癌。它是一种蛋白激酶ALK和人血管内皮生长因子EGFR的口服小分子抑制剂。

  使用第三代EGFR抑制剂9291产生耐药性的患者当中,很多会产生携带EGFR C797S 新突变的肿瘤细胞。这些肿瘤细胞不受9291的限制,可以大量增殖。据美国科学期刊Nature Communication报导,Brigatinib与 cetuximab 或者panitumumab联用,可以有效抑制对9291产生耐药性的携带EGFR C797S的肿瘤细胞

  8. 卡博替尼, Cabozantinib,XL-184

  卡博替尼于2011年被美国FDA批准治疗甲状腺癌。它是一种小分子抑制剂,它可以抑制蛋白激酶C-MET和VEGFR2的活性,进而抑制肿瘤的生长,转移和肿瘤周边新血管的生成。

  卡博替尼, Cabozantinib可以结合并且抑制蛋白激酶C-MET和VEGFR2的活性,进而抑制肿瘤的生长,转移和肿瘤周边新血管的生成,达到控制肿瘤增殖的效果。

  这是一位原发非小细胞肺癌,发生肝部转移患者,在前后接受克唑替尼和卡博替尼用药的CT图,由图中黄色圆圈圈注的是转移病灶,可以清楚看到,在克唑替尼和卡博替尼联合用药后,肝部转移的病灶得到了很好的控制。这项数据于2016年发表在Journal of Thoracic Cancer上,详情请点击文末参考文献。

  9. 肺癌疫苗-CimaVax

  CimaVax是一种活性疫苗,用表皮生长因子(EGF)使患者产生免疫反应,从而产生靶向EGF本身的抗体。而表皮生长因子EGF是大多数肿瘤增殖过程中形成新血管必需的因子,包括肺癌,结肠癌,肾癌和头颈癌。

  这个疫苗将表皮生长因子蛋白和脑膜炎奈瑟氏球菌壳蛋白P64k和Montanide ISA 51嵌合在一起,增强了免疫应答的程度。通过提高针对EGFR主要配体的EGF抗体,血液中EGF的浓度降低。 因此,CimaVax不是直接靶向癌细胞,而是通过抑制癌症所需的生长刺激来对付这些癌症。

  这种肺癌疫苗CimaVax可以将非小细胞肺癌和结肠癌,肾癌和头颈癌等癌症当成一种慢性病来治疗,大大延长患者生存期。古巴有一位患者,在2007年就被诊断出了肺癌,一直存活到现在,期间主要使用了CimaVax疫苗,这在CNN (Cable News Network)和中央电视台已经报道,详见文末参考文献。

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