德克萨斯大学MD安德森癌症中心的首席研究员在2017年美国临床肿瘤学会年会上公布：两种组合疗法（一种免疫疗法组合，一种靶向疗法组合）在两项单独的多中心临床试验中治疗黑色素瘤脑转移有效率超50%。

　　Davies博士和Tawbi博士是MD安德森专注于改善黑色素瘤脑转移治疗的专家团队成员，他们设计和领导了这些临床试验，免疫疗法临床试验由百时美施贵宝公司资助，靶向疗法临床试验由诺华公司资助。

　　过去6年里美国FDA批准了许多新药，其中包括免疫治疗药物和靶向药物，这些药物延长了转移性黑色素瘤患者的生命。然而，对药物能否到达脑内肿瘤的担忧，再加上黑色素瘤脑转移患者向来都是预后不佳，使得药物开发商在所有相关临床试验中并未入组脑转移未治疗的黑色素瘤患者。

　　虽然其他转移性黑色素瘤患者的中位总生存期在9个月的基础上呈上升趋势，但是黑色素瘤脑转移患者的治疗进展却更慢一点，他们的中位生存期历来都是4~5个月。

　　免疫检查点抑制剂组合疗法使患者达到了持久缓解

　　Tawbi博士公布了CHECKMATE-204研究中患者取得的前所未有的初期有效性结果。在该试验中，所有患者均接受ipilimumab（商品名Yervoy）+nivolumab（Opdivo）联合治疗。这两种药物都由百时美施贵宝公司推广上市，都是向患者输注靶向抗体。Ipilimumab抑制了T细胞表面的CTLA-4检查点，nivolumab抑制了PD-1检查点的活化，否则，这两个检查点都会关闭T细胞，进而会阻断抗肿瘤免疫应答。

　　接受治疗至今的75名患者中有41名患者（54%）的脑内转移瘤显著缩小了。16名患者达到了完全缓解，也就是说所有肿瘤都消失了。Tawbi博士强调，重要的是，经过9个月随访，治疗有效的41名患者中仅有1名患者出现了疾病进展，这是持久缓解的明显标志，也是这两种药物有效治疗转移性黑色素瘤患者的证据。

　　治疗脑内肿瘤的难题一直都是让药物穿过血脑屏障—血管表面的密封膜，血脑屏障阻止了血液中的毒素向大脑内渗漏。这种组合疗法似乎可以起作用，因为免疫检查点抑制剂治疗的是可以穿过血脑屏障的T细胞，而不是直接攻击肿瘤。

　　Tawbi博士表示，免疫疗法对黑色素瘤脑转移患者构成了另一种潜在风险。当免疫检查点抑制剂起作用时，肿瘤组织会因为免疫应答而发炎，通常会在缩小前发生肿胀。

　　“在大脑的封闭空间里，炎症和肿胀会对神经系统造成其他副作用，”Tawbi博士说。“但是，我们在该试验中并未看到神经系统不良事件有所增加，黑色素瘤脑转移患者出现的神经系统不良事件都在无脑内转移瘤的患者出现的毒副作用范围之内。”

　　52%的患者出现了严重的治疗相关副作用—3或4级不良事件，不过都得到了安全控制，这在接受这种联合疗法的黑色素瘤患者中很常见。有1名患者死于治疗相关的心脏炎症。

　　靶向疗法组合双拳出击

　　Davies博士公布了COMBI-MB临床试验的结果。该试验的所有患者都是携带BRAF V600突变的转移性黑色素瘤患者，BRAF V600突变是黑色素瘤中的最常见致癌突变，约一半的黑色素瘤患者都会携带这种突变。在该试验中，所有患者都接受dabrafenib（商品名Tafinlar）联合trametinib（商品名Mekinist）治疗，前者靶向BRAF V600突变，后者粘合并抑制MEK 1和2。BRAF和MEK都是调节细胞生长的RAS/RAF/MEK/ERK信号通路中的蛋白激酶。Dabrafenib和trametinib都获得批准用于转移性或不能手术的黑色素瘤患者的单药治疗或联合治疗，由诺华公司推广上市。

　　根据患者携带的BRAF突变的具体类型、他们是否对脑内转移瘤进行过治疗、脑内转移瘤引起的症状是否得到了控制，该试验将患者分为4组，其中人数最多的一组有76人，他们携带有BRAF V600突变、没有对脑内转移瘤进行过治疗、脑内转移瘤引起的症状也都得到了控制。

　　这组患者中有44名患者（58%）的脑内转移瘤显著缩小了，4名患者达到了完全缓解。其他三组患者也取得了类似结果，只是各组的患者人数较少（每组16~17人）。

　　虽然这一缓解率接近于以前观察到的黑色素瘤无脑转移患者的缓解率，但是脑内转移瘤的缓解持续时间较短。平均而言，缓解持续时间为6~7个月，而在以前的试验中，黑色素瘤无脑转移患者的缓解持续时间平均约为1年，同时也与ipilimumab+nivolumab联合治疗使黑色素瘤脑转移患者取得的持久缓解形成了对比。

　　“Dabrafenib联合trametinib治疗使患者取得了引人注目的初期疗效。重要的问题是我们怎么做才能让疗效更持久，”Davies博士说。“一种潜在方法就是将这些药物与其他疗法联合起来，比如放疗或者阻断脑内转移瘤中其他信号通路的药物。我们还可以把增加dabrafenib和trametinib的给药剂量作为一种改善治疗效果的策略来进行研究，”Davies博士补充道。

　　下一步

　　Davies博士和Tawbi博士指出，虽然还需要进行更长时间的随访来更充分地评估这两种组合疗法对黑色素瘤脑转移患者的疗效，但是这些初步结果强力证实了对黑色素瘤脑转移患者开展前瞻性临床试验的可行性，同时强调了继续开展研究以进一步改善患者治疗结果的需要。

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