约有40％的EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者会在病程中发生中枢神经系统（CNS，脑或脑膜）转移（Rangachari et al.Lung Cancer 2015），这类患者预后不良。尽管一代和二代EGFR-TKIs对于突变患者显示出了较好的疗效，但中枢神经系统转移一直是临床治疗的难点。接受一代EGFR-TKI治疗的EGFR突变型NSCLC，约1/3的患者疾病进展是因为脑和／或脑膜转移。根据临床前研究数报道的数据，第三代EGFR-TKI奥希替尼能克服上述瓶颈。在鼠成瘤模型中，奥希替尼相比于吉非替尼，rociletinib和阿法替尼能更好穿透血脑屏障。此外，在PC9鼠脑转移成瘤模型中，奥希替尼可以诱导肿瘤持续缩小。目前，这些临床前研究数据在临床试验中得到验证。在今年的ASCO会议上，公布了奥希替尼有效控制脑转移和脑膜转移的两项研究进展。

　　奥希替尼AZD9291用于EGFR敏感突变伴软脑膜转移的NSCLC

　　I期临床试验BLOOM研究旨在探索奥希替尼用于EGFR敏感突变的晚期NSCLC的安全性，可耐受性，药代动力学和初步抗肿瘤疗效。BLOOM研究剂量拓展阶段，患者接受奥希替尼160mg，qd治疗，分为两个队列：队列1入组EGFR突变型NSCLC伴软脑膜转移（LM）的患者，要求颅外病灶稳定，N=21，本次会议上报道了这一队列的更新数据。队列2入组了EGFR T790M突变型NSCLC伴软脑膜转移的患者，无论患者是否有颅外稳定病灶，N=20，目前这一队列仍在入组。

　　研究方法：LM活性评估基于：CSF细胞学检查（每6周一次，直至疾病进展）、中枢神经系统检查、MRI扫描（脑、脊柱）、CNS症状改善评估。 LM缓解定义为：患者至少一处可以被MRI评估且适合重复评估的CNS LM病灶，不要求有CNS可测量病灶或可测量的颅外病灶，需要4周后复查确认疗效。CSF缓解定义为：无任何进展证据，CSF中100％肿瘤细胞清除，且需要下一次CSF细胞学检查确认疗效。要求第2次CSF标本采集距离第1次CSF清除不少4周；CSF缓解率定义为：至少有1次CSF缓解的LM患者的比例。不良事件（AE）根据CTCAE分级（V4.0）评估。研究同时还采用ddPCR进行了CSF中EGFR突变DNA的定量检测。并于药物稳定状态时采集血浆及CSF标本用于药代动力学分析。

　　截至2017年2月3日，共有41例患者接受治疗。其中EGFR T790M状态未选择组21例（队列1）；所有患者均为亚裔、转移性腺癌。入组患者的中位年龄位59岁（范围：44-75），其中男性6例，女性15例。基线神经功能状态分析，正常患者11例（52%），异常患者10例（48%）。ECOG PS评分：0/1/2/3的患者人数和比例分别为1(5)/11(52)/9(43)/0。既往接受过全脑放疗的患者12例（57%）。中位治疗线数为2线（范围1-6）。EGFR突变类型如下（患者可能同时具有多种突变）：L858R/19Del/T790M的患者人数和比例分别为13(62)/9(43)/2(10)。

　　药物的中位持续暴露时间为12.4月（0-22月）。5例（24％）患者减量，其中4例（19％）患者是AE导致的减量。

　　安全性分析：所有患者均出现不同程度的AE，其中13例患者（62%）≥3级；19例患者（90%）的AE研究者认为奥希替尼有关，其中5 例（24%）≥3级；6例患者(29%)出现剂量中断, 4 例患者 (19%)因AE减量, 4例患者 (19%)因AE导致剂量中止；9例患者(43%)出现SAE；3例患者 (14%) 因AE导致死亡；研究者认为无因奥希替尼药物导致死亡的患者。

　　影像学评估LM疗效，中位缓解持续时间：18.9月（5.6-19.3月，95% CI 11.1, NC）。

　　神经系统功能评估：11 例患者基线时神经系统检查正常, 其中10 例患者治疗前后神经系统检查评估无改变，1例患者由正常变为轻度异常；10例患者基线时神经系统检查异常，其中7例患者治疗后评估改善，3例患者数据缺失。

　　21例患者中的20例进行了CSF评估，其中6/20 (30%; 95% CI12, 54) 是经确认的CSF缓解；1例患者未进行CSF评估，是因为不符合CSF评估分析的标准，故排除在外。

　　探索性的药代动力学分析：稳定状态下，奥希替尼平均CSF浓度为7.5 nM (2.2–26.4 nM) (N=21)；CSF中药物浓度为游离血药浓度 16.4%；平均全血中的药物浓度为884 nM，游离血药浓度为46.8 nM。奥希替尼的代谢产物 AZ5104、AZ7550 在CSF中约占奥希替尼原型的10％左右。

　　探索性分析CSF中EGFR突变DNA拷贝数的动态变化。15/21例患者中，从筛选期到第二周期第一天，CSF样本中EGFR突变DNA拷贝数平均减少39%；每一例患者的EGFR突变 DNA 拷贝数变化情况。

　　结论：在T790M状态未选择组中，奥希替尼160 mg/日可以穿透血脑屏障，平均CSF浓度为 7.5 nM 。奥希替尼160mg/日在 EGFR突变型NSCLC 伴有软脑膜转移的患者中表现出令人鼓舞的活性及良好的耐受性，LM ORR达到 43%；奥希替尼在软脑膜转移患者中的疗效尚需要大规模临床研究的验证，一经验证，奥希替尼将在软脑膜转移患者中具有巨大应用潜力；本研究仍在继续进行。

　　总结

　　脑转移在晚期NSCLC中较常见，患者的预后较差。NCCN指南推荐的治疗方案中，全脑放疗（WBRT）是脑转移治疗的重要手段，PFS约4-6月，DCR约52%。BRAIN研究挑战了脑转移传统治疗模式，首次提出对于EGFR突变伴多发脑转移的NSCLC患者，一线应用一代EGFR-TKI是推荐的首选治疗方案。第三代的EGFR-TKI 奥希替尼，相比一代和二代TKI，能更好的穿透血脑屏障，有效缓解颅内病灶。上述两项研究，分别显示了奥希替尼用于EGFR T790M阳性伴脑转移患者和EGFR突变型脑膜转移患者的显著疗效。期待BLOOM研究进一步的研究数据，真正开启肺癌脑转移治疗的新篇章。

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