以EGFR-TKIs继发性耐药为例（已经成为这一领域的典范），我们目前的认识和治疗现状，一个是基于耐药分子机制，一个是基于肿瘤异质性的角度，如图1所示。实际上，靶向治疗继发性耐药的上述两个要素并不能截然分开，但目前临床实践的现状却是这两个因素往往是被割裂开来的。

　　在治疗耐药过程中，实际上肿瘤异质性是一个永恒主题，最近5年来，人们对这一方面的认识突飞猛进，已经积累了不少的基因组学数据。

　　现在，大家都在谈T790M耐药的治疗，因为AZD9291这个神药终于在国内上市了，报道的疗效确实好。在许多场合，绝大多数的讨论议题都是基于T790M耐药机制的“有与无”这一个二元论的概念。但实际上，仅仅基于这一个维度，许多事情可能永远无法讨论清楚，因为这里面有个重要的耐药维度“克隆进化”被剔除了。两个维度结合模型见图2。

　　如果将这一模型进一步细化考量，包括耐药模式、耐药克隆的占比以及克隆间的互相作用等等，见图3。这一模型可以很好的解释目前已知的复杂的耐药现象。举例而言：

　　主克隆获得耐药突变，如L858R同时合并T790M；

　　亚克隆变异扩增，我们需要明白的是，主克隆并不是永远的主克隆，“十年河东，十年河西”，肿瘤进化何尝不是如此，EGFR突变治疗后消失的现象临床并不少见；这个时候再针对EGFR途径有用吗？

　　不同耐药克隆的占比如何？T790M克隆，占比90%与占比1%，AZD9291的治疗疗效会一样吗？如果一个耐药克隆占比很低，您或许都不需要过多的关注它。所以出现一个耐药分子机制，我们很希望知道它是不是处于主导位置。

　　不同克隆之间的复杂关系，L858R与T790M可能就是互相拮抗，但所有的克隆间的关系都是这样吗？可惜我们现在知之甚少；

　　不同耐药分子机制是同一个克隆还是不同克隆？治疗可能区别很大，c-Met根据文献报道，其实比例并不少，但有的T790M合并Met扩增，单药AZD9291就有效，如果T790M、C-Met扩增是同一个克隆，这种治疗会有效吗？

　　所以说，单纯再去讨论耐药机制的有与无，可能已经很low了。

　　理想很丰满，现实很骨感。实际上目前这一模型的临床落地很困难，核心的原因是我们现有的检测技术很难准确鉴定肿瘤亚克隆。现有二种方法：一是临床科研中应用多病灶、多点活检，通过肿瘤分支演化模型去判断克隆，显然临床上缺乏可操作性；二是应用克隆分析、动态监测来判断克隆变化。如图4。但由于技术上的原因，如二代测序读长的限制、基因拷贝数改变与单核苷酸变异是否同一个克隆、血液检测的克隆占比与克隆的负荷并不是简单的线性关系等等，应用于临床还有相当大的距离，但个人坚信：技术的变革有可能带来治疗模式的革命性变化。

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