#免疫疗法的火热#

　　近日分别来自美国和德国的两个科研团队同时在《自然》杂志上发表重磅论文——这两个研究团队将癌症疫苗与免疫疗法相结合，并取得了不错的 I 期临床效果，又成为一个新的热点，各大媒体争相报道，也再次将本来已经火热🔥的调动免疫系统相关肿瘤治疗技术聚焦公众视野。

　　肿瘤免疫疗法是继靶向治疗之后的新一代肿瘤治疗技术。其策略不是直接杀伤肿瘤，而是通过各种方式来调动免疫系统去杀伤肿瘤。

　　#免疫疗法的类别#

　　1.immune-checkpoint inhibitor ：特异性结合细胞表面的 CTLA-4 ， PD-1 PDL-1 受体, 解除肿瘤对免疫细胞的抑制作用；

　　2.细胞治疗：CAR-T ; TCR-T；CAR-NK等技术是把患者自身的免疫细胞装上带有可以特异性识别肿瘤细胞表面抗原的“识别器”来制导免疫细胞杀死肿瘤；

　　3.肿瘤多肽疫苗：多数是使用“表位模拟”的原理合成和肿瘤细胞特异性抗原构象非常像的肽段打进体内，激发免疫系统产生特异性抗体介导对肿瘤的杀伤。

　　2，3 暂且不谈，我们主要说说第一种方法

　　#免疫疗法有效人群筛选的难题#

　　虽然目前已经有5种PD-1/PD-L1抗体药物获得FDA批准，虽然疗效令人振奋，但是PD-1抗体针对大部分实体瘤的有效率只有可怜的20%。

　　随着国内外肿瘤免疫疗法的兴起，这是临床医生及患者都不得不面对的一个大问题：如何有效的去区分有效人群？

　　基因检测或许能够使肿瘤免疫疗法有效人群得到有效的区分和筛选，

　　肺癌有 L858R 突变可以用易瑞沙， T790M耐药突变了可以吃泰瑞沙

　　免疫疗法在目前则没有严格的标准

　　单纯做个免疫组化，看看PD1/PDL1 表达量，没能很好的解决问题

　　百时美施贵宝开发的免疫检查点抑制剂纳武单抗（Opdivo）正是由于PD-L1的表达无法准确筛选出适用性人群，而大受挫折。

　　#TMB-更好的生物标记物#

　　因此人们又尝试了肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden，TMB）这个新的生物标志物，这个转变带来了不错的效果，对于百时美施贵宝开发的纳武单抗（Opdivo）、伊匹单抗（Yervoy），以及默沙东开发的帕姆单抗（Keytruda）等免疫检查点抑制剂，肿瘤突变负荷均能准确筛选出适应性人群，即肿瘤突变负荷较高的肿瘤患者使用免疫检查点抑制剂的效果较好。

　　而且很多时候在没有条件取组织的时候，就要依赖于无创的液态活检

　　TMB在近两年的ASCO大会上也受到了很大关注。

　　研究结果显示，驱动基因阳性的患者TMB通常较低，而驱动基因阴性的患者，TMB较高，更可能从免疫疗法中获益。但是，参考TMB值的时候必须有cut-off值来进行判定，目前Foundation Medicine开发的CGP已有初步的cut-off值：<6>=20mutations/Mb定义为TMB高。

　　但是对于国内的患者，这个最佳cut-off值还必须结合中国人的肿瘤突变情况，不能直接copy欧美人的标准，并且不同的癌种也是不一样的。

　　这种关联性的内在逻辑在于，如果患者肿瘤突变负荷较大，那么较多的新抗原[neoantigen]会出现或被呈递到肿瘤细胞表面，使得肿瘤细胞更容易被T细胞识别并击杀。

　　此外默沙东开发的帕姆单抗（Keytruda）在FDA获批用于治疗携带微卫星不稳定性高（MicroSatellite Instability-High，MSI-H）或错配修复缺陷（MisMatch Repair deficient，dMMR）的实体瘤患者，这是美国FDA历史上第一次批准不依据癌种而依据生物标志物进行区分的肿瘤疗法。这也是肿瘤免疫疗法有效人群筛选的另一个标志物。

　　#免疫组库测序#

　　肿瘤的免疫疗法是人体免疫系统与肿瘤细胞相互搏杀的过程，对TMB、dMMR的评估与鉴定都是为了判断肿瘤细胞的免疫原性是否足够强，是否能比较容易地被免疫系统所识别。

　　而在另一方面，也有必要对个体患者的免疫系统进行评估和监控，通过免疫组库的多样性来衡量免疫系统是否足够活跃，活跃的免疫系统会带来更好的疗效。因此，针对癌症患者免疫组库的高通量测序也是未来重点的发展方向。基本原理是评估TCR／BCR的多样性。

　　#肠道菌群也很重要#

　　还另外还有一个很容易被忽视的因素就是肠道菌群：2015-16年也有多篇NATURE，SCIENCE报道；人体内的微生物种群存在异常，因而不能正常地产生免疫反应。

　　比如多形拟杆菌和脆弱类拟杆菌竟然能控制免疫系统对药物的敏感性，被抗生素破坏的菌群是无法调动正常免疫反应的。

　　带来的结果就是，肿瘤免疫疗法-无效。

　　也有科学家鉴定出了Bifidobacterium是一类关键的细菌类型。

　　另外肠道菌群不仅仅影响疗效，还会影响治疗的副作用，比如在CTLA-4不患肠炎的病人有更大比例的拟杆菌，尤其是Bacteroidaceae, Rikenellaceae and Barnesiellaceae这三个菌属的。

　　比较幸运的是，这些标记物使用便宜的16S测序就可以采集到数据，而且因为数据量小，分析成本也很低廉。

　　综上，目前肿瘤免疫疗法有效人群区分的方法

　　1.TMB，MSI-H, dMMR检测

　　2.免疫组库测序

　　3.肠道微生物测序

　　随着肿瘤免疫疗法的火热，有效人群的区分必将成为重要问题，也会为基因测序技术新应用，欢迎大家后台讨论，

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