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2017 ASCO —— MET相关肺癌荟萃II
时间:2017-07-14   作者:AZD9291 【转载】   

  MET异常与肿瘤发生发展密切相关,上期通讯介绍了2017年ASCO上报告的MET外显子14跳跃突变有关进展内容,本期将着重介绍其它MET变异(过表达或基因扩增)在肺癌领域的临床研究进展。

  总结及点评:

  MET选择性抑制剂,除了小分子酪氨酸激酶抑制剂,还包括单克隆抗体药物和抗体偶联药物。这些药物在MET变异肿瘤,尤其是NSCLC中被广泛研究。所针对的MET变异除了上一期提到的MET外显子14跳跃突变外,主要包括MET蛋白高表达和MET基因扩增。本期内容涵盖的6项研究分别从不同角度对此进行了探索。

  目前第三代EGFR-TKI奥希替尼已在我国上市,成为第一、二代EGFR-TKIs用药后继发T790M突变耐药患者的标准治疗,但第三代EGFR-TKI的继发耐药仍不可避免。摘要2572、摘要9020分别探讨了奥希替尼耐药发生机制,以及其中MET扩增的发生情况。结果显示:

  作为旁路耐药,MET扩增是奥希替尼获得性耐药的最常见机制(30%),高于最早发现的EGFRC797S耐药突变(22%),且与其它获得性EGFR激酶域突变(C797、L792、L718)互斥存在;

  在耐药后异位活检组织间、血浆和肿瘤组织间,可能存在获得性耐药机制的异质性;

  对这种MET扩增介导的奥希替尼获得性耐药,MET抑制剂联合应用有望成为一种有效治疗手段。

  摘要11591描述了一种MET/PIK3CA共扩增罕见分子亚型,通过PDX建模进行临床前探索,提出双重靶点抑制的潜在治疗方式。

  摘要8547筛选c-Met阳性(IHC≥2+)的EGFR突变亚洲NSCLC患者,给予高选择性MET抑制剂tepotinib联合吉非替尼治疗后耐受良好, ORR达33.3%,提示c-Met蛋白高表达可能成为该靶向治疗的预测标志物。但同时我们也注意到MET扩增(ISH+)的患者似乎也倾向从治疗中获益。基于该研究仍是小样本量Ib期研究,后续需继续关注Tepotinib联合吉非替尼与化疗疗效对比Ib/II期研究试验(NCT01982955),该研究基于IHC选择Met高表达患者入组,预计将在2017年底达到主要终点。

  与其它EGFR耐药人群研究不同,摘要9019报告了一项EGFR突变/MET阳性初治NSCLC患者中的随机II期研究结果。所有患者接受8周厄罗替尼诱导治疗后无进展者入组随机接受MET单克隆抗体Emibetuzmab联合厄罗替尼或厄罗替尼单药治疗。该研究得到阴性结果,但有意思的是,其亚组分析显示:

  尽管同样接受厄罗替尼治疗,MET高表达患者(定义≥90%的肿瘤细胞中有MET 3+表达)相对于MET低表达人群,预后较差;

  而MET单克隆抗体Emibetuzmab和厄罗替尼联合治疗可显著改善MET高表达患者的PFS,可延长15.3个月(联合治疗组:20.7个月,单药治疗组:5.4个月,[HR: 0.39; 90% CI: 0.17-0.91])。

  考虑到这是基于小样本量回顾性亚组分析的结果,仍有待大样本量前瞻性研究进一步验证该结论,并同时对这种EGFR/MET双重抑制带来显著疗效的分子机制进一步挖掘探索。此外该研究的8周厄罗替尼诱导治疗设计,意味着排除了那些8周内进展对厄罗替尼不敏感或迅速耐药的EGFR突变人群,这部分患者接受EGFR-TKI治疗失败的分子机制或原因尚不明确,是否可能从EGFR/MET双重抑制中获益亦未可知,因而对该研究设计也将引发不少思考与讨论。

  摘要2509是关于一个first-in-class MET抗体偶联药物ABBV-399在c-Met阳性(IHC评分≥150)NSCLC患者中的I期研究。除了安全剂量探索,该研究也显示了ABBV-399单药或与厄罗替尼联合治疗c-Met阳性NSCLC,包括鳞癌、非鳞癌、EGFR野生型或突变患者中的初步抗肿瘤活性。这让我们联想起Genentech研发的MET单克隆抗体Onartuzumab因其II期研究结果一度被寄予厚望,却最终在选择MET高表达(≥50%的肿瘤细胞表达2+或以上)NSCLC患者的METLung III期研究中折戟,Onartuzumab联合厄罗替尼未能较厄罗替尼单药显著改善该人群的OS(HR1.27; 95% CI, 0.98-1.65; P=0.067)[1]。作为抗体偶联药物,ABBV-399是否能给MET高表达患者治疗带来突破,仍有待大样本量研究待进一步证实。

  以上这些报告都是早期小样本量或亚组研究数据,采用的IHC诊断方法及选择的MET高表达定义各有不同,MET扩增的诊断也存在类似的问题,并且EGFR突变患者的获得性耐药机制具有显著异质性,这些都将对未来MET靶向治疗的研发带来一定的挑战。但综合现有研究结果,MET高表达或MET基因扩增有可能成为MET变异NSCLC接受MET抑制剂治疗的生物预测标志物。

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