最近几年，随着肿瘤研究的飞速发展，肿瘤的治疗相比于之前也有了明显的进步。而最明显的也就是针对免疫调控点的肿瘤免疫治疗。由于免疫调控点治疗目前已经引领了肿瘤治疗的新方向1，因此了解并掌握PD1/L1类药物的临床应用已经是大势所趋并且刻不容缓。鉴于此，本文将通过自身的应用体会并结合最新且权威的临床研究对PD1/L1类药物临床应用的部分细节问题进行阐述，以期加深大家对PD1/L1类药的理解与认识。

　　作用机理：

　　通常情况下，正常的机体对外来刺激都会有相应的应对措施。比如细菌或者病毒感染时机体会通过自身的免疫能力如人体的一些免疫细胞(如Ｔ细胞或者B细胞)会被激活并与之对抗，从而使机体免于疾病的困扰。但是，对肿瘤患者而言，相对于正常人，其免疫能力显著低下，尽管关于其准确的机制还是未知。但是近几十年的研究发现，肿瘤患者自身的免疫细胞尤其是T细胞被捆绑住了，从而使得Ｔ细胞在面对肿瘤的时候有力使不出。进一步的研究发现，捆住Ｔ细胞的主要是PD1/L1之类的分子，换句话来讲，只要能够找到药物或者手段打开捆住Ｔ细胞的绳索就有可能释放出机体自身的免疫能力来发挥抗肿瘤作用。而PD1/L1类药物的出现则正好满足了这一要求。无数的临床研究已经证明PD1/L1类药物确实具有抗肿瘤作用，从而使得既往沉寂多年的肿瘤免疫治疗开始焕发出勃勃生机。

　　适应症：

　　截止目前，全球范围内批准的免疫调控点抑制剂的总数目为6个按作用机制分为针对CTLA-4与PD1/L1两个类别，针对CTLA-4的目前只有一种药物获批，即ipilimumab(易普利姆马)，针对PD-1受体的药物有２种，即nivolumab（纳武单抗），　pembrolizumab（派姆布罗杰），针对PD-L1的药物有3种，分别为atezolizumab（阿托珠单抗）,durvalumab（都法木单抗），avelumab（阿法木单抗）等。目前已经获批准的适应症为：转移性非小细胞肺癌，恶性黑色素瘤，肾细胞癌，经典型霍奇金淋巴瘤，泌尿上皮癌，转移性头颈部鳞癌，默克尔细胞癌，含dMMR/MSI-H突变的结直肠癌或者含有类似突变的其它实体肿瘤2。除了已经批准的肿瘤外，NCCN指南还推荐恶性胸膜/腹膜间皮瘤，复发／难治性小细胞，卵巢癌等也可以考虑使用PD1/L1类药物。

　　表1.截止目前，FDA在全球范围内已经批准的免疫调控点抑制剂。

　　用药前常规检查：

　　由于PD1/L1类药物主要是通过激活机体自身的免疫能力来发挥抗肿瘤作用，所以临床上对于合并其它免疫相关性疾病的肿瘤患者使用前需要慎重，比如合并系统性红斑狼疮，银屑病，艾滋病，丙型肝炎，乙型肝炎等。除了常规的血常规及肝肾功能检测外，使用PD1/L1类药物还必须检测甲状腺功能，性激素以及皮质激素水平等3。主要原因是使用PD1/L1类药物有相当一部分患者会出现内分泌腺体功能异常，比如甲状腺功能减退，甲状腺功能亢进，垂体功能低下等。而只有在使用前对这些指标常规进行检测才能有助于在治疗过程中准确区分不良反应并采取及时有效的处理措施。

　　临床使用剂量:

　　由于目前已经批准的药物大多以临床研究的数据作为参考，考虑到各个临床试验所使用的具体药物不一样，所以目前所使用的药物剂量因药而异，没有统一的标准。但是，随着研究的不断深入，包括FDA在内的药监机构已经开始意识到PD1/L1类的药物实际上是可以不以体重为参考依据，即可以考虑将药物剂量固定，比如pembrolizumab的剂量目前倾向于200mg，每3周，nivolumab的剂量为240mg，每2周，而atezolimumab的剂量为1200mg，每３周。对剂量进行调整的依据是这些药物在剂量固定的情况下的药代动力学与其在临床使用中的高剂量如10mg/kg没有明显的差异，这也很可能代表了未来的应用趋势4。

　　用药出现的毒副反应：

　　如前所述，由于PD1/L1类药物主要针对机体的免疫系统。所以从理论上来讲，一旦Ｔ细胞被释放出来之后，不光肿瘤细胞会受到攻击，机体的一些正常的组织或器官也会受到影响，尤其是通常情况下含有较多能够被正常机体耐受的含有“异常抗原”的组织或器官，如甲状腺，肾上腺，垂体等，这也就是我们通常所讲的免疫相关性不良反应，即免疫相关性肝炎，肺炎，肠炎，肾炎，内分泌病等。实际上，除了被反复提及的免疫相关性不良反应外，使用PD1/L1类药物在临床中也很容易出现高达80%的非特异性不良反应，如乏力，食欲不振，恶心，肌痛等，只是这些反应大多较轻微，仅观察即可。需要特别指出的是，由于目前PD1/L1类药物的适应症较广，考虑到其毒性反应的叠加性，除了对合并免疫系统疾病的患者需要小心谨慎外，对非小细胞肺癌的患者使用免疫调控点抑制剂出现肺炎时，一定要注意及时区分是疾病进展引起还是与药物的不良反应如间质性肺炎有关，前者可能只需要简单的抗感染处理，而后者如果使用大剂量激素不到位的话很可能会有生命危险5。

　　用药持续时间：

　　由于PD1/L1类药物从首次获得批准到目前的时间也只有３年，所以关于其目前的用药持续时间还没有统一的说法。部分临床研究的用药持续时间为２年，但是绝大部分试验倾向于只要患者再毒副反应可以耐受的前提下病情稳定的话就可以一直用药。

　　用药前疗效标记物的筛查：

　　由于PD1/L1类药物费用昂贵，每周期的平均费用约3-5万人民币，而且用药持续时间为２年甚至更长。此外，PD1/L1类药物除了少部分瘤种的有效率可以达到50％以上外，如非小细胞肺癌，经典型霍奇金淋巴瘤，恶性黑色素瘤，其一般有效率也只有20％，换句话来讲，80％的患者使用PD1/L1类药物很可能无效（见表 2）。鉴于此，在使用PD1/L1类药物进行预测疗效的标记物筛查就显得尤为重要，如果患者为PDL1高表达(≥50%)，或者dMMR/MSI-H阳性的话，患者使用PD1/L1类药物有效的可能性就更大一些，从而避免不必要的浪费以及潜在的毒副反应。目前公认PD1/L1类药物的疗效与PD-L1的表达水平，肿瘤负荷以及肿瘤微环境等因素有关。其中在临床可以进行检测的疗效预测标记物为PD-L1表达水平，TMB（tumor mutation burden,肿瘤突变负荷），dMMR/MSI-H（错配修复缺失/微卫星高度不稳定）等。如果条件允许的话，还是推荐对这些指标进行常规筛查，从而筛选出潜在的获益人群。

　　表2. 已经获批的PD1/L1类抑制剂在各适应症中的疗效比较（空格代表未批准）。

　　用药前需不需要使用激素进行预处理：

　　由于PD1/L1类药物均为抗体类制剂，从理论上来讲，输液反应　或者是过敏反应也是在情理之中。而在肿瘤临床治疗中，对这些反应的处理使用小剂量的激素不可避免。但是考虑到激素往往对免疫系统具有抑制作用，所以关于PD1/L1类药物临床使用时用与不用激素类药物是一个两难的问题，所幸的是目前使用PD1/L1类药物出现免疫相关性不良反应的话使用激素进行针对性处理并不影响疗效。从临床实际上来讲，绝大多数PD1/L1类药物出现输液反应的发生率完全可以忽略不计。但是由于免疫系统的复杂性以及肿瘤的异质性，也存在个例。比如PD1/L1类药物用于经典型霍奇金淋巴瘤时其输液反应的发生率在10％，最新的PD-L1类药物avelumab使用时其输液反应的发生率高达20％，为此FDA在其说明书中特别强调， avelumab临床应用前30分钟必须使用对乙酰氨基酚以及苯海拉明进行预处理，这些情况可能需要特别对待。除此以外，目前的临床实践一般不主张PD1/L1类药物临床应用前使用小剂量激素如地塞米松进行预处理6。

　　小结：

　　最后，作为一种较新的治疗手段，PD1/L1类药物肯定存在着一些问题，比如疗效判断标准7，耐药性克服8，同其它治疗模式如化疗或者放疗的优化等，而这些问题也只有等待进一步的临床研究来回答。但是由于免疫调控异常为肿瘤发生，发展的共性，所以PD1/L1类药物除了目前已经批准的瘤种外，从理论上来讲是可以应用于所有肿瘤类型。因此从治疗角度来讲临床医生必须及时更新并掌握这些前沿动态，而对患者及其家属，尤其是正在考虑使用PD1/L1药物的人群也必须对这种治疗模式有一定程度的了解，从而共同确保治疗的顺利进行，使得PD1/L1药物能够实实在在的为患者带来获益。

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