对于机体内发生基因突变的细胞，这些“异己”成分大部分在机体的免疫监视作用下被清除，但仍会有少部分的突变细胞可以逃避免疫系统的清除，在肿瘤微环境修饰和自身免疫编辑的共同作用下，成为可以在机体免疫系统下存活的肿瘤。近年来，大量研究表明，ID01在肿瘤免疫逃逸中起重要作用。

　　IDO1是一种免疫调节酶，能够抑制效应T细胞和自然杀伤(NK)细胞的增殖与功能，并且与调节性T细胞形成了正反馈调节环路，抑制微环境内的抗肿瘤免疫应答，在肿瘤的免疫逃逸中发挥着重要作用。

　　肿瘤细胞自身可以表达IDO1，还能够募集表达IDO1的树突细胞(DC)进入肿瘤微环境，在肿瘤浸润组织和引流淋巴结中都可以发现高水平表达的IDO1。IDO1的抑制药物可以干扰种系细胞的免疫逃逸，显著增强放疗、化疗和免疫治疗的疗效，有望在肿瘤免疫领域大显神威。

　　多公司齐押注IDO1

　　近日，诸多生物技术公司表现出对IDO1肿瘤免疫的浓厚兴趣。比利时生物技术iTeos治疗公司是路德维希癌症研究（LICR）和德Duve研究所（UCL）的一个分支，该研究所正在开发针对癌症的免疫治疗药物，其中就包括IDO1抑制剂。iTeos于2014年底向辉瑞公布了首个IDO1计划，目前正在进行第一阶段的开发。辉瑞还同时拥有iTeos色氨酸2,3-双加氧酶（TDO2）靶向化合物研发的独家专利。

　　另一方面，Incyte公司正在评估将本公司的选择性IDO1酶抑制剂epacadostat与默克公司的抗PD-1疗法Keytruda ®（pembrolizumab）、施贵宝公司的PD-1免疫检查点抑制剂Opdivo ®（nivolumab）相结合来针对不同类型的肿瘤发挥作用。目前评估epacadostat联合Keytruda针对黑色素瘤的关键III期试验已经在进行中。Incyte和默克表示，今年他们还计划开始额外的试验，利用epacadostat和Keytruda针对其他肿瘤类型，包括非小细胞肺癌（NSCLC），膀胱癌，肾细胞癌和头颈鳞状细胞癌（SCCHN）。4月份，BMS和Incyte分别表示计划开始使用Epacadostat联合Opdivo进行III期研究，作为NSCLC和头颈癌的一线治疗。

　　COX-2抑制剂联合抗PD-1治疗

　　此前的独立研究曾报道，许多人类癌症中可诱导COX-2的水平升高，研究也发现COX-2抑制剂在癌症治疗中具有潜在的应用价值。

　　一项由德Duig研究所和天主教大学癌症研究所教授Van den Eynde及其工作人员领导的研究指出，COX-2和抗PD-1结合可作为IDO1的有效抑制剂。研究人员随后分析了超过1041种不同人类肿瘤细胞系的转录组数据，突出了癌症类型中IDO1表达与COX2 / PGE2轴激活之间的相关性。

　　Van den Eynde指出：“两种化合物通过不同的作用方式作用于同一途径效果明显：即使肿瘤对其中一种化合物产生抗性，它们可能仍然对另一种化合物敏感，组合治疗仍然可以起效。”

　　此外，组成型IDO1表达使得肿瘤对免疫系统的T细胞的攻击具有固有的抗性。 科研人员研究了IDO1表达结果和IDO1肿瘤潜在的治疗基础。

　　研究人员最初在黑素瘤、肺癌、卵巢癌和头颈部肿瘤细胞系中证实，IDO1的组成型是由COX-2及其产物前列腺素E2（PGE2）引发并激活蛋白激酶（ MAPK），蛋白激酶C（PKC）和磷酸肌醇3-激酶（PI3K）细胞信号通路后表达的。这些数据提供了COX-2通过表达IDO1来驱动肿瘤诱导的免疫抑制的证据。用人类淋巴细胞重建的，携带IDO1表达的人类卵巢肿瘤异种移植物的免疫缺陷小鼠，用COX-2抑制剂塞来昔布或IDOS抑制剂Epacadostat的治疗效果同样良好。

　　这项研究为系统测试抗PD1免疫治疗和COX-2抑制剂的组合提供了一个最好的理由。

　　目前抗PD1和COX-2抑制剂已被批准用于癌种的治疗，COX-1和抗PD-1的联合治疗将是癌症患者的福音，同时此项研究也为更深入发觉IDO1的特异性抑制剂提供了更宽的道路，肿瘤免疫学或许也将“更上一层楼”。

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