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索拉非尼仍是中晚期肝癌首选
时间:2017-07-27   作者:多吉美 【转载】   

  中国医学科学院肿瘤医院的周爱萍教授

  海得康:请您谈谈今年 ASCO 大会上,肝癌领域公布了哪些重要的研究?

  周爱萍教授:今年 ASCO 会议的肝癌研究亮点体现在三个方面。第一个亮点是晚期肝癌的全身治疗,公布了一线和二线治疗的两个大型 3 期研究。我们都知道,目前在一线治疗上,索拉非尼一枝独秀,是全球范围内唯一一个被批准用于晚期肝癌的靶向药物。全球很多研究都以索拉非尼作为对照,看看能不能找到疗效相当、甚至更好的靶向药物。今年 ASCO 会议上公布了一项开放式标签 3 期研究,在不可手术切除的 HCC 患者(BCLC B 或 C 期),比较了乐伐替尼和索拉非尼一线治疗,结果 OS 方面非劣效于索拉非尼(SOR),不过两者的 OS 并没有显著差异。晚期肝癌二线治疗方面,我们已经知道,瑞戈非尼近期被美国 FDA 批准用于索拉非尼治疗失败的晚期肝癌治疗。本次 ASCO 年会上公布了肝癌二线治疗的研究。一项研究发现在索拉非尼治疗失败的MET高表达晚期肝癌患者,高选择性 MET 抑制剂 Tivantinib 与安慰剂比较得出了阴性结果,无论是 PFS 还是 OS,Tivantinib 都没有胜出。未来在针对 MET 通路的治疗方面,还可以做深入的研究。但是,目前我们还没有特别好的循证证据支持使用 MET 抑制剂。

  第二个亮点是免疫治疗。本次大会公布了 CHECKMATE 研究的更新结果,在索拉非尼初治无效的晚期 HCC 患者,Nivolumab 客观缓解率在 20% 左右,一年生存率在 70% 左右。另外一项研究发现,PD-L1 抑制剂 Durvalumab 治疗的 ORR 大约为10%,低于 PD-1 单抗。还有国内仁济医院公布了嵌合抗原受体 T 细胞免疫治疗(CAR-T)的一期研究,观察到对部分 HCC 病人有效,值得我们进一步去探索。

  第三个亮点是晚期 HCC 的综合治疗。在亚洲开展的一项 2 期随机对照研究观察了没有肝外转移、没有门脉主干受侵的中晚期 HCC 病人,发现在介入治疗后行单次内照射的疗效并不优于口服索拉非尼。这证明了在该人群,索拉非尼仍然是与局部治疗联合的标准治疗。

  还有一项单臂 2 期研究针对晚期转移性 HCC 患者,在索拉非尼系统治疗后序贯局部微球内照射,得到了非常好的 OS 和 PFS 。我认为,在晚期 HCC ,尤其是有远处转移的病人,综合治疗是我们未来的一个研究方向。

  海得康:本次 ASCO 年会公布的乐伐替尼 HCC III 期临床研究结果显示,OS 达到了非劣效研究设计的终点。次要终点无进展生存期(PFS)、疾病进展时间(TTP)和客观缓解率(ORR)实现了有临床意义的显著提高。然而次要终点的显著获益并未体现在主要研究终点 OS 上,请问您对这个研究结果怎么看?

  周爱萍教授:这项研究发现在 ORR 和 PFS 上,乐伐替尼比索拉非尼更好。但最终两者的 OS 并没有显著差异。那么,如何看待近期疗效的获益并没有转化为 OS 的获益呢?我认为,实际上在肿瘤领域,尤其是在晚期肝癌病人治疗中,这样的例子并不少见。如果一种药物能够提高 ORR ,说明它有抗肿瘤活性。但是,这种抗肿瘤活性并不总是能够转化为生存获益。因为很多因素会影响到生存获益,比如患者的后续治疗、肿瘤生物学行为等。

  那么,这项研究结果对临床实践的意义是什么呢?在临床上是应该选择索拉非尼还是乐伐替尼?对于乐伐替尼,我们国内学者的经验还是比较少的,需要积累临床资料和经验,去进一步加深对它的认识。另外,到底选择哪种药物,需要从总体治疗目标、患者耐受性和整体治疗综合策略等多个方面去考虑。

  海得康:本次 ASCO 年会公布了乐伐替尼对比索拉非尼用于晚期肝癌一线治疗的 III期研究结果。从研究设计来看,主要终点采取了开放标签的非劣效设计。您如何看待这个试验设计?

  张艳桥教授:本次 ASCO 年会公布的乐伐替尼研究采用了非劣效性设计。关于采取非劣效性设计的原因,我认为在肝癌领域,优效性设计很有难度。比如过去舒尼替尼等药物的优效性试验甚至非劣效性试验都失败了。

  除了疗效之外,对于肝癌治疗药物,我们还要关注不良反应、经济效益比、依从性等问题。不良反应方面,这项三期研究显示乐伐替尼的不良反应发生率比索拉非尼稍高。另外,乐伐替尼的费用我们还不得而知。依从性方面,两者都属于口服药,可能差别不会太大。

  海得康:索拉非尼肝癌适应证在中国已经上市近 10 年,最新数据显示中国人群 OS 获益已逐渐提升至 10.7 个月,较III期注册临床亚太研究数据 6.5 个月已显著提高。中国的医生已经有很多的应用经验,尤其是在剂量调整和不良反应管理方面,这样可以大大提高患者的依从性,优化患者生存获益,您对索拉非尼的疗效和安全性怎么看?

  张艳桥教授:索拉非尼是中国肝癌领域目前唯一获得批准的靶向药物,我们已经有很多临床经验。在延长病人生存方面,索拉非尼得出了比较好的结果。在中国人群,索拉非尼的生存期要比全球好很多,延长到 10 个多月,也比亚太的数据要好。

  在不良反应方面,国内已经有很多的多靶点抑制剂上市,医生对处理不良反应的把握度比较大。处理起来比较得心应手,停药后病人恢复的也比较快。因此在临床上,医生并不是非常担心不良反应问题。尤其是索拉非尼已经有多年的使用经验,医生都比较熟悉。

  海得康:2017 年初,瑞戈非尼在美国刚刚获批 HCC 二线治疗的适应症。 RESORCE 研究证实,索拉非尼治疗进展的病人接受瑞戈非尼治疗可以继续得到生存获益。目前索拉非尼/瑞戈非尼序贯治疗的方案已获得循证证据支持,但乐伐替尼治疗进展后目前尚无被证实有效的二线治疗药物,这样看来对于晚期无法手术治疗的肝癌患者,是否应该一线首选索拉非尼治疗?

  张艳桥教授:瑞戈非尼已经在中国上市,有转移性结直肠癌和胃肠道间质瘤两项适应症。最近,FDA 又批了瑞戈非尼的肝癌适应症,这是一个好消息。通过在肠癌上使用瑞戈非尼,我们可以了解它的作用特点,熟悉不良反应处理。接下来在肝癌领域应用瑞戈非尼将会更加得心应手。另外,过去我们已经积累了索拉非尼的使用经验,那么在中国,或许二线治疗很快就有瑞戈非尼可以选择,我比较看好这种序贯方案。

  瑞戈非尼是二线标准治疗,索拉非尼是一线标准治疗,而乐伐替尼是在一线治疗上跟索拉非尼做了对比。未来选择药物的话,我认为比较好的序贯治疗方式是索拉非尼序贯瑞戈非尼,这种序贯治疗有临床试验证据支持,证据级别也比较高。

  估计乐伐替尼在中国上市还有一段时间,另外如果一线治疗选择乐伐替尼,二线选择瑞戈非尼的话,这种序贯方案还没有很好的高级别循证医学证据支持,我认为比较困难。

  因此,目前从理想状态上来讲,肝癌治疗一线使用索拉非尼,二线使用瑞戈非尼,可能是一个比较好的模式,当然瑞戈非尼在中国的肝癌适应症还有待批准。

  小结

  今年 ASCO 大会公布了多项肝癌研究。晚期肝癌一线治疗方面,三期研究显示乐伐替尼的 OS 不劣于索拉非尼,但在 OS 上并没有显示出优效,同时乐伐替尼的不良反应发生率比索拉非尼稍高。目前来看,索拉非尼仍然是晚期肝癌标准一线治疗,获得了全球 9 大指南的一致性推荐。

  同时,中国医生有近十年的索拉非尼使用经验,对剂量调整及不良反应管理经验丰富,有助于优化患者生存获益。晚期肝癌二线治疗方面,瑞戈非尼近期获得了 FDA 审批的肝癌二线治疗适应症。

  索拉非尼治疗进展的病人,接受瑞戈非尼治疗可以继续得到生存获益,索拉非尼和瑞戈非尼序贯治疗方案得到了高等级循证证据的支持。2017 ASCO 上发布的新的研究进展,将会为晚期肝癌病人的治疗,带来更多的治疗选择和临床获益。

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