EGFR基因的突变位点

　　EGFR基因检测无论是检验科还是病理科一般都是检测18、19、20、21号位点，EGFR基因的常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上，其中19号外显子的非移码缺失突变约占45%，21号外显子的L858R点突变占40-45%，这两种突变被称为常见突变。其他的突变被称为罕见突变。需要注意的EGFR基因有药物敏感突变，也就是突变后可以使用某种靶向药物，也有耐药位点，即突变后对某种靶向药物耐药（如T790M突变就是一个耐药位点，而且占了50%左右的突变频率）。

　　在非小细胞肺腺癌里，EGFR基因的突变频率非常高，尤其是亚裔非吸烟的女性患者。

　　如果基因检测发现EGFR存在常见突变位点，也就是19号外显子的非移码缺失，或21号外显子的L858R错义突变，可以考虑使用第一代EGFR靶向药物，也就是吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）和埃克替尼（凯美钠）。当然也不是说存在这些基因突变位点就一定有效，也有可能存在其他耐药位点，如下游的KRAS、BRAF等激活突变，以及HER2、c-MET等基因的突变造成旁路激活。因此患者在选择做EGFR基因检测的时候，一定最好系统地把常见的突变基因都做了，一个是避免不是EGFR突变而存在漏检，第二是把那些耐药基因突变也给筛查一下，如果存在耐药基因突变，使用靶向药物是获益不大的，反而花费很多药物费用。

　　如果出现脑转移的非小细胞肺腺癌患者，由于厄洛替尼有更高的血脑屏障透过率，以及更高的血浆暴露浓度，因此特罗凯的透过血脑屏障的比例高于吉非替尼，所以厄洛替尼在脑脊液的浓度最高。

　　EGFR的第一代靶向药物

　　如果基因检测发现EGFR存在常见突变位点，也就是19号外显子的非移码缺失，或21号外显子的L858R错义突变，可以考虑使用第一代EGFR靶向药物，也就是吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）和埃克替尼（凯美钠）。当然也不是说存在这些基因突变位点就一定有效，也有可能存在其他耐药位点，如下游的KRAS、BRAF等激活突变，以及HER2、c-MET等基因的突变造成旁路激活。因此患者在选择做EGFR基因检测的时候，一定最好系统地把常见的突变基因都做了，一个是避免不是EGFR突变而存在漏检，第二是把那些耐药基因突变也给筛查一下，如果存在耐药基因突变，使用靶向药物是获益不大的，反而花费很多药物费用。

　　关于药物选择上，存在EGFR基因突变的患者究竟是选择哪一种靶向药物。一项在台湾开展的入组1122个患者研究表明，厄洛替尼生存获益优于吉非替尼，二者在疾病控制率、中位PFS和中位OS分别为：65.8%和58.9%、4.6个月和3.6个月、10.7个月和9.6个月。二者的区别也不是那么明显，而且厄洛替尼的副作用要比吉非替尼大很多。

　　如果出现脑转移的非小细胞肺腺癌患者，由于厄洛替尼有更高的血脑屏障透过率，以及更高的血浆暴露浓度，因此特罗凯的透过血脑屏障的比例高于吉非替尼，所以厄洛替尼在脑脊液的浓度最高，靶向聚集于颅内转移灶。所以对于脑转移的患者而言，使用厄洛替尼是优选。尽管埃克替尼与厄洛替尼结构类似，但需要每天服用三次、峰谷浓度波动大。而厄洛替尼只需每天一次，在半衰期、治疗浓度、生物利用度上厄洛替尼都是最好的，厄洛替尼的缺陷是副作用相对大一些。

　　EGFR第一代靶向药物的耐药原因

　　一般而言，EGFR基因的第一代靶向药物特罗凯、易瑞沙和凯美钠都有耐药时间，耐药的主要原因是产生了T790M突变，该突变概率在60%左右，一般针对该突变位点可以使用已经上市的靶向药物奥希替尼（AZD9291），是阿斯利康公司推出的第三代EGFR TKI，当然也不是所有的耐药原因都是EGFR基因的T790M突变，其他的耐药原因有c-MET扩增、HER2突变、下游KRAS或BRAF的激活等，还有部分患者转变为了小细胞肺癌。

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