二线治疗

　　“抗PD1/PD-L1单药治疗

　　1、K药-获批

　　K药治疗晚期NSCLC的III期多中心研究Keynote ⁃010的设计理念与O药的非选择人群不同，选择了PD⁃L1表达阳性的患者入组，结果显示：总体患者（K药2mg/kg组、K药10mg/kg组、多西他赛组）的ORR为19.4%，中位PFS为3.7个月，中位OS为12个月；而在PD⁃L1表达≥50%的患者中，ORR达到45.2%，中位PFS为6.3个月｡

　　基于Keynote ⁃010的研究结果，FDA于2015年10月批准K药用于既往治疗失败的PD⁃L1表达阳性的晚期NSCLC患者｡

　　2、O药-获批

　　Checkmate-017是在晚期肺鳞癌二线治疗中对比O药与多西紫杉醇疗效的Ⅲ期随机对照研究，结果显示O药组的中位OS较多西紫杉醇组延长了3个月，PFS也显著延长，客观缓解率显著提高（20%vs.9%）｡Checkmate-017的姐妹试验Checkmate -057对比了O药与多西紫杉醇二线治疗晚期非鳞癌的疗效，也证实了O药可以延长中位OS并提高ORR｡

　　基于这两个试验，FDA于2015年3月批准了O药在以铂类为基础治疗失败后的晚期肺鳞癌患者中的应用，2015年10月又将适应证扩大至晚期NSCLC｡

　　O药获批NSCLC二线治疗

　　3、T药-获批

　　2016年10月18日，T药被FDA批准用于NSCLC二线治疗。

　　哪些NSCLC患者适合呢？

　　一是铂类化疗进展的转移性NSCLC患者；

　　二是EGFR/ALK突变患者靶向治疗失败的转移性NSCLC患者。

　　这项批准是基于OAK和POPLAR临床试验结果：与多西他赛相比，T药分别使OS延长4.2和2.9个月，且安全性更高、耐受性更好！

　　提醒大家关注两点：

　　第一点是无论组织学分型、PD-L1表达的全人群都能获益；

　　第二点是对于EGFR/ALK突变患者靶向治疗耐药后还能获益。

　　T药获批NSCLC二线治疗

　　在ASCO2017年会上公布了OAK研究的最新结果：对晚期NSCLC患者接受T药治疗疾病进展后继续用药的疗效进行分析，亚组分析结果显示，在疾病进展（PD）之后继续接受PD-L1抑制剂治疗有临床获益。

　　51%（n=168）患者在进展后继续接受T药治疗，其中7%的患者观察到靶病灶的疗效（以PD作为新基线，肿瘤缩小≥30%）；49%患者靶病灶评价稳定。进展后继续使用T药治疗患者的中位OS为12.7个月。

　　这个分析结果是不是说明T药耐药后还可以继续使用一段时间呢？

　　答案并不尽然。必须要综合考虑患者疾病进展的程度，还有没有其他可选择的治疗方案等因素，但它强调了区分Recist进展和临床显著进展的重要性，特别是下一步没啥方案那种患者，在T药耐药后继续使用的可能性。

　　早期新辅助与辅助治疗

　　迄今为止，在大多数人的眼中，PD-1/PD-L1免疫疗法仅仅在晚期或者转移NSCLC患者中应用和被报道。然而，LBA-41开启了新的历史，O药关于早期可切除NSCLC（I-IIIA期）新辅助治疗的研究（LBA41_PR）是PD-1/PD-L1抑制剂在早期肺癌的第一项研究。

　　初步研究结果，截至2016年9月19日，18例患者入组，16例患者完成外科切除术（2例患者没有完全切除）。早期肺癌患者采用O药新辅助治疗不会延迟或者干扰手术切除，并未出现O药相关的外科并发症。15例切除的患者中12例（80%）有肿瘤缓解的病理证据，6例（40%）获得主要病理缓解（残留可见病灶<10%），其中有3例没发现影像学反应证据。

　　表明O药新辅助治疗可行且安全，可能对早期NSCLC有明显抗肿瘤作用。更多的证据需要接下来更大型的临床研究来佐证，我们还要耐心的多等几年。

　　亚裔肺癌人群中的疗效

　　从Checkmate系列剧到Keynote连续剧，再到近期的OAK、POLLAR研究，入组的大都是欧美人群。

　　我们不禁要问，免疫疗法在亚裔人群中的疗效如何？与欧美人群是否有差异？

　　让我们一起来看看这几项研究中，亚裔人群所占比例。OAK研究中亚裔所占比例最高，可惜目前并没有这部分人群疗效的亚组数据。KEYNOTE-024研究中提供了东亚裔患者疗效，21例东亚患者接受K药治疗，疗效和非东亚裔患者相当并略好。

　　一项PD-1抑制剂用于日本非小细胞肺癌患者的II期研究可以给我们一些启示。研究分别在鳞癌和非鳞癌中进行，病人为2线及更后线。疗效方面，鳞癌ORR为25.7%，DCR为54.3%，PFS为4.2个月；非鳞癌ORR为19.7%，DCR为47.4%，PFS为2.8个月。

　　一项来自韩国的PD-1抑制剂用于NSCLC的II期研究结果。研究入组100例NSCLC患者，其中鳞癌44例，非鳞癌56例。鳞癌患者ORR为15.9%，PFS为2.6个月，中位OS12.3个月；非鳞癌患者，ORR为23.2%，PFS为5.3个月，中位OS为16.3个月。

　　可以看到，在亚裔人群中，PD-1抑制剂的疗效与全球数据相当甚至略好，而安全性同样表现优异。

　　EGFR/ALK突变患者免疫治疗效果不佳

　　基于Keynote、Checkmate和OAK研究的亚组分析数据均提示，PD-1/PD-L1治疗用于EGFR突变的患者并无显著获益。第十四届中国肺癌高峰论坛达成共识之一就是“免疫检查点抑制剂目前不推荐用于驱动基因突变型患者”。

　　荟萃分析不同EGFR状态下临床疗效的差异，发现EGFR突变的患者，使用免疫疗法治疗会使PFS更差，在OS方面也没有观测到获益。Justin F Gainor回顾分析了58位接受过PD-1/PD-L1抑制剂患者的疗效，28例患者EGFR突变或ALK阳性仅1例有效，客观有效率为3.6%，而其余30位EGFR/ALK双阴患者的客观有效率为24.4%。

　　PD-1/PD-L1免疫疗法用于EGFR/ALK突变的NSCLC患者疗效不佳，其可能的机制尚未明确。目前主流的观点是驱动突变很少产生新抗原。假如驱动突变形成新抗原是最理想的状态，因为同一个肿瘤内几乎所有肿瘤细胞都具有这种突变，如果产生新抗原，那么针对新抗原的T细胞能消灭大部分肿瘤细胞。

　　可惜的是，驱动突变很少产生新抗原，在20,000个黑色素瘤中发现的20种新抗原，只有8%的新抗原来自驱动突变，而92%的新抗原来自非驱动突变。这就是EGFR/ALK突变患者PD-1/PD-L1抑制剂疗效没有野生型患者好的原因之一。

　　驱动突变和非驱动突变产生新抗原的比例

　　在ASCO2017年会上公布的一项最新研究表明，CD73的表达上调和IFNG的表达下调与EGFR突变型NSCLC接受PD-1/PD-L1免疫治疗的疗效相关。通俗的说，EGFR突变NSCLC患者的CD73过表达，即免疫抑制分子CD73的表达上调，IFNg mRNA的表达下调，而IFNg高表达与免疫抑制剂的疗效正相关。这项研究结果提示这样的假设，可以部分解释PD-1/PD-L1治疗EGFR突变NSCLC疗效不佳的原因。

　　对于EGFR/ALK突变的NSCLC患者，靶向耐药后再使用PD-1/PD-L1免疫治疗的结果又如何呢？

　　2016年美国麻省总医院的研究人员发表了一项回顾性数据，28位有基因突变的NSCLC患者（22位EGFR，6位ALK），其中82%靶向治疗耐药再使用PD-1抗体治疗，只有一位有效，有效率3.6%。

　　日本学者最近公布的一组回顾性研究，25位EGFR突变患者，靶向耐药后使用PD-1抗体有效率20%，但出现T790M突变的患者有效率只有一位有效（12.5%）。再看Checkmate-017，82位EGFR突变患者使用O药效果不如化疗；OAK亚组分析，85位EGFR突变并且靶向耐药的患者，42位接受T药治疗，43位接受多西他赛治疗，T药不如化疗。尤其是发现部分EGFR突变NSCLC患者，使用PD-1抗体治疗后肿瘤爆发进展。

　　虽然在ASCO2017年会上报道的AtlanticII期临床中，有较高PD-L1表达（>25%）的EGFR突变患者，仍然会有应答（12.2%），但EGFR突变中PD-L1表达高的患者仅占5%。从病友们的实践反馈来看，有效率也是极低。所以再次提醒病友们，EGFR/ALK突变患者免疫治疗效果不佳，慎重考虑！

　　免疫治疗中的假性进展

　　接受免疫治疗的患者可能会遇到这样的情况：肿瘤不但没有缩小，反而增大了。于是患者开始恐慌了：疾病进展了还是治疗失败了？不少患者出于“安全”考虑，甚至选择自行停药。事实上，患者遇到的可能是一种假象，坚持治疗一段时间，肿瘤很可能又会逐渐缩小。这种情况在医学上被称为“假性进展”。

　　假性进展定义为治疗中出现原有病灶增大或出现新病灶，之后又出现病灶缩小的现象。随着使用患者数量的增加和适应证病种范围的扩大，接受免疫治疗的人群中约7%-10%的患者经历了肿瘤病灶先增大，再减小的“假性进展”。

　　碰到这种情况，到底是进还是退呢？

　　正确的做法是先判断这种进展是假性进展还是真正的疾病进展。如果是假性进展，当然要愉快地选择继续用药；如果确属疾病进展，就要对治疗方案进行重新评估或选择了。

　　下面就针对如何鉴别肿瘤增大的性质为大家做一些简单的科普。

　　出现“假性进展”的原因是什么呢？当注射了PD-1/PD-L1抑制剂之后人体的免疫系统活化，大量的T细胞和免疫调控细胞涌入肿瘤病灶区域。从影像学的角度，确实能够见到肿瘤阴影面积增大，但是实际上这种肿瘤的增大是来源于免疫细胞的聚集，而不是肿瘤细胞的复制。这其实是治疗过程中的一个利好现象！因为越多免疫细胞进入肿瘤病灶区域就意味着肿瘤细胞被杀死的概率越大，肿瘤的阴影面积最终会随着肿瘤细胞的减少和免疫细胞的离开而逐渐缩小。

　　目前还没有明确的“假性进展”临床评价标准，多数鉴别方法都是基于临床经验的。如果出现新发转移病灶，那么基本可以认定是真正的病情进展。由于免疫治疗属于系统性治疗，除个别生理屏障外，免疫细胞可以巡游全身，因此一般情况下有多个转移灶的“假性进展”通常是同时变化的，例如同时变大。如果出现个别的某个或某几个病灶变化，则应该考虑是真正的病情进展。如果出现除上述生理屏障外的多个病灶同时变化，则考虑是“假性进展”。

　　当然，一定要鉴别“假性进展”的话，活检的证据是最为可信的了。如果是假性进展，从检测结果中，可以十分明显的看出免疫细胞进入肿瘤病灶中，那么上述的这种肿瘤病灶变大就可以放心面对了。

　　实际上这类现象反应了免疫疗法临床试验中出现的与RECIST标准不符的特殊的免疫相关反应模式，也涉及到一个更深层次的问题，即免疫疗法是否需要新的实体瘤影像评估标准，替代现有的RECIST标准，更能反应免疫疗法的疗效。

　　免疫治疗的停药时机

　　免疫记忆效应是免疫应答的基本原则之一，即使没有持续的刺激，肿瘤可能继续缩小或者稳定很长一段时间。

　　如果一个患者有很好的疗效，应该用几个疗程？

　　对于有效缓解的患者，考虑到长期治疗带来的副作用累积、输液的不便和高昂的费用，一些医生怀疑疗程超过半年甚至一年，收益是否能超过风险。如果没有明确的益处，许多患者也不愿意经常去医院。

　　这个问题目前没有明确的答案。药厂很少有动机花钱来设计和运行临床试验，试图确定患者减量或缩短疗程是否有同样的疗效甚至更好，他们总是希望卖出更多的药。

　　只能从回顾性研究中收集分析有限的信息。但由于这些药物问市时间还不久，还没有足够长的时间来真正了解这些患者的稳定持续时间。我们也不知道这些患者出现进展后，重新开始免疫疗法是否可以再次有效。这种情况下，不同的医生按照不同的方法，做出最好的判断。

　　West医生的建议是：逐渐延长增加治疗的间隔时间。在6个月左右之后，从2或3周一次到4或6周一次；下一年，6-8周一次。如果一个患者有明显的副作用或有强烈的意愿停止治疗，倾向于停药，并保持密切随访，保留再次使用免疫治疗的选项。

　　最近公布的一项研究，对O药治疗有效并且因免疫相关不良反应停药的转移性肾细胞癌患者，收集他们的临床特征，疗效评价及生存数据。结果表明，在19例O药治疗后获益但因不良反应停药的患者中，接近半数（8例）在停药6个月后仍维持药物疗效。其中1例完全缓解，7例部分缓解。维持疗效的8例患者平均治疗时间为11月，平均停药时间20月。为了进一步证实这一发现，II期Monviore研究已经着手准备，希望可以发现更加优化的治疗策略。

　　这一结果告诉我们，一部分接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的RCC患者，停药后仍然可以持续获益；需要更大样本的研究来回答免疫治疗的最佳治疗时长。

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