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减量使用PD-1也能获益
时间:2017-08-04   作者:PD1 【转载】   

  本文成型与2015年,当时我自己正处于极度焦虑之中(当时FDA仅批准pd-1用于恶黑),直觉告诉我,恶黑有效肾癌肯定效果不会差,应该尽快使用;但是巨额的医疗费用又让我望而止步。不甘心,为了自己,也为了给经济条件不好的病人找一条出路,于是一头扎进各种临床数据、案例收集过程中,才有了减量使用pd1一文。

  这些数据距今已经快2年了,文中有的观念已形经成了共识,有的出现争议。但是,至少肾群中很多人要么减量按期,要么不减量延期、有的减量延期的现象比比皆是,很多和我一样的病友,在尽可能少的费用支出基础上得到了目前世界上最先进的治疗。

  这些数据对已经使用过pd1的病友已经不值一提了,他们在实践中发现了适合自己的剂量和周期。今天,应岁月之邀,将此文重新发表出来,给新病友一个参考和借鉴。

  1、主要说明pd1不同剂量均可获益,并且可以三周一次:

  2、减量使用又增加了一个选项:1毫克/公斤:

  一项关于抗PD-1单抗nivolumab治疗晚期肾细胞癌的Ⅰ期临床试验显示,1mg和10mg剂量组6个月的PFS率分别为50%和58%,患者1年OS率为70%,2年、3年OS率均为52%。3~4度不良反应发生率为21%,未发生明确的药物相关性死亡或3度药物性肺炎。

  考虑到其中有44%的患者既往接受过≥3种的全身治疗方案,包括抗肿瘤血管生成治疗及免疫治疗,nivolumab取得如此长时间的稳定疗效是十分喜人的。目前正在进行相关的Ⅲ期临床试验。

  3、肾癌病人PDL1阴性阳性都有获益

  2014年KEYNOTE-012研究已公布了nivolumab在进展期肾癌中的疗效。研究随机入组了168例既往VEGFR-TKI耐药的进展期肾癌患者,随机进入nivolumab 0.3mg、2mg、10mg组,研究中64%的患者测定了PD-L1表达,27%的患者阳性。3组患者的中位PFS为2.7、4.0、4.2个月,客观有效率20%~22%,证实了其在进展期肾癌治疗中的疗效及安全性。2015年,Asco更新了研究总生存的数据,随访至2015年1月,3组的1年生存率分别为63%、72%、70%,2年生存率分别为42%、53%、52%,3年生存率33%、40%、32%。亚组分析表明PD-L1(+)患者中位总生存为29.9个月(13.4个月-NA),PD-L1(-)患者为18.2个月(12.7~27.2个月)。对于进展期肾癌患者包括PD-L1(+)及(-),均可从不同剂量的nivolumab治疗中获益。

  4、O药与K药剂量相同的情况下,可以3周一次:

  根据VEGF抑制和PD-1/PD-L1阻断联合应用的临床前数据,开展一项转移性肾细胞癌联合用药的Ⅰ期递增剂量研究,nivolumab(2 mg/kg递增至5mg/kg每3周)联合舒尼替尼(33例患者50 mg/d,持续4周停2周)或帕唑帕尼(22例患者800 mg/d)。接受nivolumab + 舒尼替尼82%的患者,以及接受nivolumab+帕唑帕尼70%的患者观察到3~4级治疗相关的不良反应,总共舒尼替尼组36%的患者和帕唑帕尼组25%的患者因为不良反应终止治疗,帕唑帕尼组因剂量限制性肝毒性终止。舒尼替尼组和帕唑帕尼组的ORR分别为52%和45%。尽管不良反应增加,该研究的有效率明显比任何单药组都高,尤其是很多患者既往曾接受过全身治疗。

  5、一个乳头状肾癌患者用0.3毫克,取得显著疗效:

  考虑到患者疾病快速进展的特点,且尚无其他有效的针对血管内皮生长因子(VEGF)或哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的标准疗法,作者决定使用抗细胞程序性死亡蛋白 1(PD-1)抗体——纳武单抗。在使用单剂量0.3mg/公斤的纳武单抗3周后,患者病情显著好转。所有的疼痛、皮下病损消退,实验室检查指标以及体力都明显改善。

  三个剂量的纳武单抗使用后,患者血红蛋白从10.5g上升至14.3g,血小板数从489k/ml降至190k/ml,C反应蛋白从2014年10月的67.8mg降至0.7mg。纳武单抗使用前后的MRI和CT检查结果也显示肺部、皮下以及骨骼的病变有了很大改善。到目前为止,患者未出现纳武单抗相关的不良反应。

  6、日本O药标准剂量为三周一次,每公斤2毫克:

  据权威专家介绍,由于是新药的原因,日本对于该药物的使用管理很严格,需要向医院内的GCP中心等部门报备。体重每1㎏就需要2㎎的使用量,因此体重50㎏的人则需要100㎎的使用量。并且,体重每增加10㎏用药剂量需要增加20㎎。每3周为一个疗程,以静脉点滴的方式施药。

  7、肺癌恶黑也有减量使用实验:

  2012年6月28号《新英格兰医学杂志》年发表的Opdivo针对各种癌症(非小,黑色素瘤,RCC)的临床试验结果,测试了三种Opdivo的治疗浓度:1mg/kg,3mg/kg和10mg/kg,包括129名非小细胞肺癌的患者(之前都接受过多次各种治疗),ORR是17%(统计所有三种浓度)。

  8、MPDL3280A在各个剂量级均可使肿瘤缩小

  2013 年 ASCO 会议上的一项有关 MPDL3280A 的Ⅰ期肾癌研究提示,这一新颖的免疫治疗手段可望在晚期肾癌治疗中取得疗效。MPDL3280A 是一种针对PDL-1 的单克隆抗体,可封闭肾癌细胞的 PDL-1,阻止其与PD-1 结合,从而解除肿瘤对机体的免疫抑制,引导 T 淋巴细胞发挥对肿瘤细胞的杀伤作用。结果显示,MPDL3280A 在各个剂量级均可使肿瘤缩小,50%患者在治疗 24 周时保持无进展生存;MPDL3280A 疗效与PDL-1 和IL-17 的表达水平相关;MPDL3280A 耐受性良好,未见药物相关间质性肺疾病。

  9、摘自2016 POST ASCO GI恶性肿瘤靶向免疫治疗的进展和思考

  关于免疫治疗剂量的探索:目前免疫治疗药物的剂量,大多源于国外临床试验的数据。其中PD-1抗体的剂量范围非常广,NIVO从0.1mg/kg至10 mg/kg,Pembro从2mg/kg至10mg/kg,均提示对患者有效。但对于具体某个患者,合适或最佳的药物剂量为多少?遗传药理学等个体化因素研究很重要。如何争取到药物效应最大化和最经济实惠的用药策略,仍是值得大家探索的方向。

  10、摘自优化免疫制剂的剂量和治疗频率

  免疫制剂仅需要达到“点火剂量”而非“最大耐受剂量”。免疫制剂的治疗窗宽泛,成本-效益比成为一个值得关注的问题。单克隆抗体价格昂贵,血药浓度存在显著的个体差异。例如,pembrolizumab有效剂量出现在2mg/kg到10mg/kg之间,治疗成本相差4倍,值得使用治疗性药物监测(TDM)技术实现精准治疗。

  11、1mg和10mg的OS率差不多

  2013 ASCO肾癌研究新进展:研究1 一项关于抗PD-1单抗nivolumab治疗晚期肾细胞癌的Ⅰ期临床试验显示,1 mg/kg和10 mg/kg剂量组6个月的PFS率分别为50%和58%,患者1年OS率为70%,2年、3年OS率均为52%。

  减量延长周期案例很多,就不再细举例了。要提醒大家的是,如果经济条件允许,还是按标准剂量使用为好。当经济上有压力的时候,可以减量延期使用,也是有收益的。

  需要强调的是,pd1减量,是无数病友的经验换来的,很多人也吃了任性停药或减量的亏,希望大家能够辩证的看待这些减量数据,毕竟这是在pd1价格最昂贵的时候没有办法采取的措施,不可盲目模仿。

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