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非小细胞肺癌耐药\后应如何应对?
时间:2017-08-11   作者:AZD9291 【转载】   

  小分子靶向药物是肺癌治疗史上的里程碑事件,NSCLC患者一线接受EGFR-TKI的治疗有效率为70% ~ 75%。但患者无可避免原发性和继发性耐药现象。当肺癌患者出现耐药后应如何应对?今天,我们整理了小分子靶向药物耐药治疗策略供大家参考。

  EGFR-TKI耐药机制有哪些?

  EGFR TKI 耐药可分为4 类

  现耐药突变,如T790M 突变;

  50% 的耐药机制是EGFR20 号外显子第790 位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代(T790M),从而改变了ATP 的亲和性,导致EGFR TKI 不能有效阻断信号通路而产生耐药。

  T790M突变是TKI 最常见获得性耐药机制, T790M突变导致EGFR的酪氨酸激酶结构域发生空间构象的改变,增强了EGFR与三磷酸腺苷(ATP)的亲和力,阻止 Mg-ATP位点上的TKI竞争结合,减弱了吉非替尼与厄洛替尼的药物结合力,从而引起耐药。

  旁路激活,如c-MET 扩增;

  5%~20% 的EGFR TKI 耐药是由C-Met所引起,C-Met 扩增的耐药机制为C-Met 与ErbB3 结合,绕过EGFR 激活下游PIK3/AKT介导的信号通路,促使肿瘤细胞增殖,抑制凋亡。

  科学家曾发现,对EGFR-TKI获得性耐药的 EGFR突变肺腺癌患者中,约有21%存在MET扩增,其中约40%同时有EGFR T790M突变和MET扩增,且高通量基因组扫描提示两者的发生是相互独立的。

  Her-2 扩增也是第一代 EGFR-TKI 获得性耐药机制之一,对吉非替尼或厄洛替尼治疗后发生耐药的肺腺癌组织进行FISH 检测分析,发现 12%(3/26)的耐药病例中出现 Her-2 扩增,而未经吉非替尼或厄洛替尼治疗的 Her-2 扩增出现率仅为 1%(1/99)。因此可见,Her-2 扩增是第一代 EGFR-TKI 获得性耐药机制之一。

  表型改变;

  如腺癌向小细胞肺癌转化,上皮细胞向间叶细胞转化(epithelial to mesenchymal transformation,EMT)是指在多种因素刺激下,细胞由上皮表型向间质表型转化的一种现象,以钙黏蛋白、连环蛋白等上皮型标志蛋白的减少或缺失以及波形蛋白、纤维黏连蛋白等间质型标志蛋白表达增多为主要特征。

  下游信号通路激活

  BIM的多态性导致EGFR-TKI 的原发耐药,通过MAPK1 扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI 的获得性耐药。

  2013 年3 月8~9 日,中国抗癌协会肺癌专业委员会和中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)联合主办了第十届“中国肺癌高峰共识会”,最终形成了非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)小分子靶向药物耐药处理共识中明确指出,EGFR 突变型肺癌,建议检测BIM。

  治疗前检测EGFR 突变型肺癌的BIM 以判断是否出现原发性耐药。BIM 是BCL-2 蛋白家族成员,是活性最强的促凋亡蛋白之一。表皮生长因子受体(epidermalgrowth factor receptor,EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)通过BIM 上调引起带有EGFR 突变的肺癌细胞的凋亡. 其中编码的BH3(thepro.apoptotic BCL-2 homology domain 3)被称为唯一的促凋亡蛋白。东亚人群中BIM基因的2 号内含子存在缺失多态性。导致这一人群表达的是缺乏促凋亡活性的BIM 亚型(BH3 缺失),从而引起对EGFRTKI 的原发耐药或削弱TKI 的临床疗效。

  针对 EGFR-TKI耐药机制的治疗

  第三代EGFR-TKI

  T790M突变是TKI最常见获得性耐药机制,约占50%。第三代EGFR-TKI靶向EGFR激活突变和T790M。奥西替尼(AZD9291)为靶向EGFR敏感和T790M突变的口服、不可逆、选择性抑制剂。

  相关实验

  奥西替尼(AZD9291)的两项Ⅱ期研究(AURA扩展研究,AURA2)数据证实了奥西替尼(AZD9291)在411例经EGFR-TKI治疗后进展而出现 EGFR T790M 突变的晚期 NSCLC 患者中具有疗效。

  研究数据显示:客观缓解率(ORR)为 59%(95%CI:45%~58%),中位应答时间为12.4个月。目前奥西替尼(AZD9291)已被FDA及CFDA批准用于既往EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展,并且经检测确认存在EGFRT790M阳性的晚期NSCLC患者。

  EGFR-TKI 联合其他靶点抑制剂

  INC280是一种高选择性口服小分子c-MET抑制剂,在c-MET阳性的NSCLC患者中与EGFR-TKI联合使用疗效确切,且耐受性良好。

  相关实验

  一项Ⅰb/Ⅱ期临床研究,评估INC280联合吉非替尼治疗 EGFR-TKI耐药后c-MET阳性的NSCLC患者的安全性和疗效,在可评估疗效的65例患者中,ORR为 18%(12/65),62%(40/65)的患者病情稳定(SD),即疾病控制率为80%(PR+SD)。10例免疫组化3+或2+且基因拷贝数≥5的患者出现局部缓解(ORR为19%),7例基因拷贝数≥6 的患者出现局部缓解(ORR为30%)。一项单臂Ⅰb/Ⅱ期研究,显示阿法替尼联合尼妥珠单抗治疗一代TKI(吉非替尼或厄洛替尼)耐药的 EGFR 突变的晚期 NSCLC患者缓解率为23%,其中 19 号外显子缺失亚组缓解率达到 30%。

  EGFR-TKI 联合化疗或放疗

  相关实验-1

  IMPRESS 研究是第一项且唯一一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期全球多中心临床试验。该研究纳入的是一线吉非替尼治疗后进展的EGFR突变的局部晚期/转移性NSCLC患者共265例,随机接受培美曲塞/顺铂两药化疗联合吉非替尼(吉非替尼治疗组)或培美曲塞/顺铂联合安慰剂(安慰剂组)。

  结果显示:吉非替尼治疗组对比安慰剂组PFS并无显著改善HR=0.86,95%CI:0.65~1.13,P=0.273);中位PFS均为 5.4 个月。OS数据暂不成熟(33%的成熟度),结果显示安慰剂组较吉非替尼治疗组具有更好OS(HR =1.62,95% CI:1.05 ~2.52,P =0.029)。从IMPRESS研究结果显示,尽管为阴性结果,但该研究证实了双药化疗可作为一线吉非替尼耐药后疾病进展NSCLC患者的治疗方式之一。

  相关实验-2

  LUX-Lung 5是一项Ⅲ期临床试验,入组了厄洛替尼/吉非替尼耐药的NSCLC患者202 例,主要终点为PFS,结果显示:紫杉醇+阿法替尼组(阿法替尼组)PFS为5.6个月,单药紫杉醇组(对照组)为2.8个月(HR=0.60,95%CI:0.43~0.85,P=0.003),阿法替尼组和对照组缓解率分别为 32.1% 、13.2% (P=0.005)。表明一代EGFR-TKI 耐药后换用二代EGFR-TKI (阿法替尼)联合化疗是可选方案。

  免疫检测点抑制剂

  相关实验

  一项 EGFR 突变 NSCLC患者TKI治疗进展后,使用纳武单抗OPDIVO(nivolumab)联合厄洛替尼,中期分析发现 20 例对厄洛替尼获得性耐药的患者有 3 例 PR(33%),9 例 SD(45%),4 例具有治疗相关 3~4 度不良反应。在ATLANTICII期临床中,有较高PD-L1表达(>25%)的EGFR突变患者, 应答率12.2%。而BIRCHII期临床,也同样显示,如果有较高的PD-L1表达(TC2/3或IC2/3),在EGFR突变的患者中,有31%的应答率 (ORR),EGFR野生型,也有22%的ORR。

  结语

  EGFR-TKI靶向治疗因其不良反应小,已成为晚期NSCLC的有效治疗手段之一。靶向治疗时代改变了 NSCLC预后,但耐药不可避免。EGFR-TKI靶向治疗药物在晚期NSCLC治疗方面已经显示出了巨大的优势,无论EGFR-TKI单药治疗还是EGFR-TKI与其他药物交替治疗均可使患者获益。原发和获得性耐药等问题的出现使靶向治疗面临新的挑战,从而增加了临床治疗肺癌的难度。肿瘤治疗领域的专家也在不断探索,未来会有更多地靶向治疗方案适应不同症状的耐药现象。

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