功效与用量

　　功效 AZD9291(奥斯替尼)英国阿斯利康研发的针对非小细胞晚期肺癌新药Tagrisso(osimertinib)已经成功上市，治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的口服药物。针对服用国产凯美纳，吉非替尼(易瑞沙)盐酸厄洛替尼(特罗凯)的晚期肺癌病人耐药后的治疗效果非常明显。服用易瑞沙、凯美纳的患者一般一年左右就开出现始耐药了，部分患者可以服用3-5年才产生耐药，但这是少数的，多数患者在1-2年间就已经产生耐药，尽管可以通过适当增加剂量及更换盐酸厄洛替尼(特罗凯)来改善但是一般时间都不会持续很久。盐酸厄洛替尼(特罗凯)耐药的时间远不及易瑞沙长，一般半年以上就陆续开始产生耐药了，多数患者在半年至一年间耐药，极少有服用盐酸厄洛替尼(特罗凯)一年以上效果还依旧明显的患者。服用吉非替尼(易瑞沙)、国产凯美纳，盐酸厄洛替尼(特罗凯)的患者耐药以后大部分的病人都会产生T790M突变，而这类病人就没有可以替代的药物了，病人几乎是没有了继续生存的可能。而(奥斯替尼)AZD9291的上市给这类患者带来了希望。

　　用量AZD9291(奥斯替尼)。英国阿斯利康研发的针对非小细胞晚期肺癌新药Tagrisso(osimertinib)，治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的口服药物。针对服用国产凯美纳，吉非替尼(易瑞沙)盐酸厄洛替尼(特罗凯)的晚期肺癌病人耐药后的治疗效果非常明显。其规格为;片剂，每盒30片x80毫克，服用量每日一片AZD9291(奥斯替尼)，其规格为;胶囊30粒x80毫克，服用量每日一次

　　生物描述AZD-9291是高效选择性EGFR突变体抑制剂，对外显子19缺失型EGFR、L858R/T790M EGFR和野生型EGFR的IC50分别为12.92 nM，11.44 nM和493.8。

　　基本信息

　　所属靶点：L858R/T790M EGFR，Exon 19 deletion EGFR ，WT EGFR ;特征：Orally bioavailable mutant-selective EGFR inhibitor that has been tested in Phase III clinical trials for treatment of Non-Small Cell Lung Cancer

　　化学信息

　　分子量：499.61分子式：C28H33N7O2溶剂/溶解度：DMSO储存条件：参考CoA中推荐的条件进行储存。

　　易瑞沙(Iressa)是第一个治疗晚期转移性非小细胞肺癌（英文缩写NSCLC）的的靶向药。非小细胞肺癌是肺癌的一种，另一类是小细胞肺癌。

　　2002年两个临床试验IDEAL-1和IDEAL-2垫定了易瑞沙上市基础，试验中分别有20%和10%的患者病情得到控制。2002年在日本，2003年在美国易瑞沙被批准上市。

　　但是好景不长，美国的一项大规模临床试验（ISEL试验）结果令人失望，服用易瑞沙的患者中位生存期只比未服药患者长0.4个月，也就是说易瑞沙几乎没怎么延长患者的寿命。易瑞沙一度从“神药”变成“废药”。

　　但是莫树锦教授的试验结果（IPASS试验）：表皮生长因子受体（英文缩写EGFR）阳性（有突变）的人群中，服用易瑞沙的有效率达到了71.2%；在EGFR阴性（没有突变）人群中，有效率只有1.1%。而且在EGFR阳性的人群中，患者的反应明显要比化疗组要好，易瑞沙大大提高了这部分病人的生存质量。易瑞沙又从 “废药”变回了“神药”。

　　检测EGFR基因成了用药关键

　　正常EGFR基因对控制多种细胞生长不可或缺。但是在肺癌中这一基因发生突变，导致无休止地刺激细胞生长，最终导致癌症发生。

　　EGFR阳性占非小细胞肺癌的10%-35%，而这个数值在亚洲人更高，可以达到40%左右。也就是说40%亚洲人都适用表皮生长因子受体酷氨酸激酶拮抗剂（EGFR-TKI）药物。

　　EGFR常见突变位置在18、19、20和21号外显子上。其中19号45%，21号外显子L858R点突变占40-45%。这时可考虑用第一代EGFR-TKI，包括进口的易瑞沙(Iressa)和特罗凯（Tarceva），以及国产的凯美纳Ecotinib）。

　　第一代EGFR-TKI: 易瑞沙、特罗凯、凯美纳三药比较

　　从临床疗效来看，特罗凯、凯美纳在总生存期、无进展生存期、疾病控制率上略强于易瑞沙。但是从临床研究的的数量上来看，厄洛替尼、吉非替尼数量较多，结论更为可靠。而上市较晚的凯美纳仅有ICOGEN研究。

　　特罗凯vs易瑞沙

　　疾病控制率中位无进展生存期中位总生存期

　　特罗凯65.8%4.6月10.7月

　　易瑞沙58. 9%3.6月9.6月

　　特罗凯vs凯美纳

　　从副作用比较，三药的副作用类似，包括皮疹、腹泻、恶心呕吐等，严重程度从高到低依次为特罗凯、易瑞沙、凯美纳。

　　从每月服用费用比较，由低到高依次为易瑞沙（印度仿制药：每月费用约288元）、特罗凯（印度仿制药：每月费用约666元）、凯美纳（国产药：每月费用约1.2万）。

　　第二代TKI药物阿法替尼

　　阿法替尼于 2013年7月12日获FDA批准上市，用于EGFR外显子19缺失突变或外显子21（L858R）替代突变的转移性非小细胞肺癌患者。价格来说阿法替尼要高于第一代的印度仿制药易瑞沙和特罗凯，（进口药：每月费用约14000元；印度仿制药：每月费用约5880元）

　　但是对于罕见突变G719X（18外显子）、S768I（20外显子）和 L861Q（21外显子），阿法替尼有更好的疗效，中位生存时间可达26.9个月。而易瑞沙和特罗凯对罕见突变效果不佳。

　　第三代AZD9291、Olmutinib

　　随着治疗过程延长，第一代和第二代无法避免耐药的发生。绝大部分患者EGFR-TKI一线治疗9-13个月后即出现疾病进展。科学家发现在大多数耐药患者出现了T790M基因突变。自此，第三代EGFR-TKI应运而生，目前上市的有英国阿斯利康公司奥希替尼（AZD9291）和一Olmutinib（BI1482694/HM61713）（韩国批准）。

　　是第一个用于经EGFR-TKI治疗病情进展的T790M突变阳性肺癌药，在2015年11月13日经FDA批准上市。临床试验结果显示：与双药化疗方案相比，给予奥希替尼治疗能够显著提高患者的无进展生存期（11.0个月对4.2个月），降低了72%的复发风险（风险比0.28）。但是AZD9291价格偏高，进口药每月费用约9万元；孟加拉购买的仿制药每月费用约8千元。

　　2016年5月17日，Olmutinib在韩国获得批准，用于既往接受过TKI治疗的局部晚期或转移性EGFR T790M突变NSCLC患者。临床试验结果：Olmutinib客观缓解率达到62%，疾病控制率为91%。

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