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抑制CDK4/6可触发抗癌免疫
时间:2017-08-18   作者:PD1 【转载】   

  细胞周期蛋白依赖型激酶4和6(CDK4/6)是细胞分裂增殖周期(G1期→S期→G2期→M期)的关键调节蛋白,为各种恶性肿瘤细胞形成和生长所必需。CDK4/6抑制剂对多种实体肿瘤表现出显著活性,其主要作用机制被认为是抑制视网膜母细胞瘤基因(一种抑癌基因)抑制因子磷酸化,简而言之即抑制对抑癌基因的抑制作用,使肿瘤细胞停滞于细胞周期的G1期。既往认为,由于CDK4/6抑制剂可能影响T淋巴细胞增殖,故可抑制抗肿瘤免疫反应,但是最新研究结果恰恰相反。

  2017年8月16日,英国《自然》在线发表美国哈佛大学医学院、达纳法伯癌症研究所、布列根医院和波士顿妇女医院、圣路易斯华盛顿大学医学院、贝勒医学院、哈佛大学和麻省理工学院布罗德研究所的研究报告,发现CDK4/6抑制剂不仅可使乳腺癌细胞停止分裂增殖,还可触发抗肿瘤免疫反应,刺激免疫系统攻击并杀死乳腺癌细胞,与其他免疫疗法联合使用时抗癌效果可能更大,该新发现打开了CDK4/6抑制剂联合免疫疗法的大门。

  首先,该研究利用乳腺癌和其他实体瘤小鼠模型,发现选择性CDK4/6抑制剂阿本昔布不仅诱导肿瘤细胞周期停滞,而且还促进抗肿瘤免疫。

  随后,该研究利用选择性CDK4/6抑制剂帕泊昔布+阿那曲唑新辅助治疗雌激素受体阳性乳腺癌患者临床研究(NeoPalAna)连续活检标本进行转录分析,证实上述现象。

  研究发现,CDK4/6抑制剂主要通过两个方面增强抗肿瘤免疫反应:

  第一,激活杀伤性T淋巴细胞:CDK4/6抑制剂可激活肿瘤细胞表达内源性逆转录病毒元素,从而增加细胞内双链RNA水平,反过来刺激III型干扰素(IFNλ)产生,从而增强肿瘤抗原呈递,供细胞毒性T淋巴细胞识别。

  第二,减少调节性T淋巴细胞:CDK4/6抑制剂可显著抑制调节性T淋巴细胞的增殖。调节性T淋巴细胞是一类具有负调节作用的T淋巴细胞亚群,可抑制免疫反应。调节性T细胞减少,意味着免疫系统的攻击力更为激烈。

  此外,CDK4/6抑制剂对肿瘤细胞和调节性T淋巴细胞的影响,还可引起DNA甲基转移酶活性降低。DNA甲基转移酶是催化DNA碱基甲基化作用的酶,甲基化作用一般发生在DNA合成之后,是转录因子E2F的靶标,对控制细胞周期及抑癌基因功能起到重要作用,

  最终,这些事件促进细胞毒性T淋巴细胞介导的肿瘤细胞清除,并可进一步被免疫检查点抑制剂加强,减少肿瘤细胞的免疫逃逸。这些环环相扣的叠加效应,最终导致乳腺癌细胞生长的停止或逆转。

  因此,该研究结果表明,CDK4/6抑制剂可增强肿瘤免疫原性,诱导机体产生免疫反应,并为CDK4/6抑制剂+免疫检查点抑制剂的新联合方案进行抗癌治疗提供依据。

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