最近好几次听闻这样的传言：肺腺癌有靶向药，鳞癌倒霉，没有靶向药……

　　的确，肺腺癌有很多靶向药：比如EGFR突变的病人可以用易瑞沙、特罗凯、凯美钠、阿法替尼、奥希替尼，ALK重排的病人可以用克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼、brigatinib、劳拉替尼等……

　　但是，并不是说肺鳞癌就没有靶向药可以用——其实，FDA是批准过几个用于肺鳞癌的靶向药的。

　　鳞癌只占非小细胞肺癌（NSCLC）新发病例的30%左右。与肺鳞癌与吸烟有较密切关系，但相关的靶点不明确（EGFR和KRAS突变率低，ALK的重排率低），对应的靶向药物少。晚期鳞癌患者的治疗方案较少，一线给予含铂双药（卡铂顺铂），二线给予多西他赛或者厄洛替尼（特罗凯）。这两年随着免疫治疗（PD-1抗体）药物的兴起，晚期鳞癌的全身治疗已形成了PD-1免疫治疗、靶向治疗、化疗等多重手段，小部分晚期肺鳞癌患者可以实现长达5年的生存期。

　　雷莫芦单抗

　　雷莫芦单抗，是一个靶向VEGFR2的抗血管生成为主的靶向药；2014年8年，《柳叶刀》杂志发布雷莫芦单抗联合化疗治疗晚期鳞癌的实验结果，引起国内外的广泛关注。

　　这是一项国际多中心的三期临床试验，一共入组了1253名一线治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者，1:1分成两组，一组接受雷莫芦单抗联合多西他赛治疗，一组单纯接受多西他赛治疗。

　　结果提示：联合治疗组的有效率、无疾病进展生存时间、总生存时间分别为23%、4.5个月、10.5个月；而多西他赛组的有效率、无疾病进展生存时间、总生存时间分别为14%、3.0个月、9.1个月。雷莫芦单抗的加入，能将生存期延长1.5个月左右，死亡风险下降14%。

　　随后，2014年12月，美国FDA批准雷莫芦单抗联合多西他赛，作为晚期非小细胞肺癌二线治疗方案；同时适用于肺腺癌和肺鳞癌。

　　阿法替尼

　　除了雷莫芦单抗，第二代EGFR小分子、口服抑制剂，阿法替尼，也因为一项成功的三期临床试验，而获得美国FDA的批准，用于晚期肺鳞癌的二线治疗。

　　2015年8月，发表在《柳叶刀 肿瘤学》杂志上的国际多中心、三期临床试验，对比了阿法替尼和特罗凯，用于晚期肺鳞癌患者的疗效和安全性。23个国家183家医院，一共入组了795名一线治疗失败的晚期肺鳞癌患者，1：1分配到阿法替尼或特罗凯组，平均随访了18.4个月。

　　结果提示：阿法替尼组的疾病控制率、无疾病进展生存时间、总生存时间分别为51%、2.6个月、7.9个月；特罗凯组的疾病控制率、无疾病进展生存时间、总生存时间分别为40%、1.9个月、6.8个月——各项指标，阿法替尼都略优于特罗凯。副作用方面，阿法替尼组的腹泻、口腔炎更重，而特罗凯组的皮疹更重。

　　2016年4月，美国FDA批准阿法替尼用于晚期肺鳞癌的二线治疗。

　　Necitumumab

　　Necitumumab是一个EGFR单抗，2015年7月的一项成功的国际多中心、三期临床试验，让这个药称为肺鳞癌的一线治疗方案。

　　2015年7月，《柳叶刀.肿瘤学》杂志发表了一项入组1093名初治的晚期肺鳞癌患者的超大型临床试验结果。1093名患者1:1分配到如下两组：Necitumumab联合化疗组（545人），单纯化疗组（548人）。

　　结果提示：Necitumumab联合化疗将总生存期从9.9个月提高到了11.5个月，死亡风险下降16%。Necitumumab联合化疗组，有更多的低镁血症（9%）、皮疹（4%）。

　　2015年11月，美国FDA批准Necitumumab联合化疗（顺铂+吉西他滨），作为晚期肺鳞癌的首选治疗。

　　分子靶向一线治疗

　　分子靶向治疗越来越被应用到非小细胞肺鳞癌患者一线治疗中

　　虽然鳞癌EGFR、ALK突变率低，但NCCN指南仍然推荐无吸烟史或小组织样本（穿刺活检）确诊鳞癌或腺鳞混合癌的患者初始进行EGFR、ALK突变检测，NCCN指南也推荐鳞癌患者初始进行ROS1突变检测，而且除了以上突变检测，还应进行更广泛的分子检测。

　　主要驱动基因突变与相应TKI如下表：

　　除了TKI外，一线分子靶向药物还有Necitumumab，这是一种EGFR 单抗，与吉西他滨+铂类化疗方案联合一线治疗晚期鳞癌，相比化疗延长了患者的中位无进展生存期（PFS 11.5个月VS 9.9个月），基于此FDA批准Necitumumab联合双药化疗方案应用于晚期鳞癌一线治疗，但NCCN指南未将Necitumumab纳入一线推荐治疗方案。

　　二线分子靶向治疗

　　驱动基因突变明确的鳞癌

　　EGFR突变晚期鳞癌患者一线TKI治疗后疾病进展，NCCN指南推荐行T790M突变检查，若T790M突变阳性则可接受Tagrisso(AZD9291 泰瑞沙)治疗。

　　ALK阳性晚期鳞癌患者一线TKI治疗后疾病进展，NCCN指南推荐艾乐替尼或色瑞替尼作为二线治疗。

　　没有驱动基因突变的鳞癌

　　对于没有驱动突变的晚期鳞癌患者，NCCN指南推荐的唯一分子靶向治疗方案是雷莫芦单抗联合多西他赛，此方案被推荐用于二线治疗。雷莫芦单抗也是目前唯一被FDA批准用于鳞癌的抗血管生成药，在III期临床试验REVEL中，雷莫芦单抗联合多西他赛治疗经含铂化疗方案治疗后疾病进展的NSCLC，较安慰剂+多西他赛显著延长了中位PFS（4.5个月VS 3个月），中位总生存期（OS 10.5个月VS 9.1个月），客观缓解率（ORR 22.9% VS 13.6%），腺癌、鳞癌获益相似，雷莫芦单抗联合多西他赛组有更多的出血事件（任何级别 28.9 % vs 15.2%），但≥3级出血事件则没有显著增多（2.4% vs 2.3%）。

　　驱动基因突变不明的鳞癌

　　FDA和欧盟于2016年4月基于LUX-Lung-8 III期临床试验结果批准阿法替尼用于经含铂化疗方案治疗后疾病进展的晚期鳞癌治疗。

　　LUX-Lung 8试验是目前样本量最大的、前瞻性、头对头比较阿法替尼和厄洛替尼二线治疗晚期鳞癌的临床试验，厄洛替尼之前曾被批准用于晚期NSCLC的维持或二线治疗，结果阿法替尼在PFS（2.6个月VS 1.9个月）、OS（7.9个月VS 6.8个月）及患者报告健康状况方面均优于厄洛替尼。然而NCCN指南并未将阿法替尼纳入肺鳞癌二线推荐治疗方案。

　　虽然FDA早在2004年已批准厄洛替尼用于晚期NSCLC二线治疗，并于2010年扩展厄洛替尼适应症为晚期NSCLC一线化疗后的维持治疗，但在2016年10月FDA再次将厄洛替尼的适应症修改为EGFR del19或L858R突变晚期NSCLC维持或二线治疗，这是对肺癌驱动基因突变认识深化的结果。阿法替尼在鳞癌二线治疗上仅被证明优于厄洛替尼，因此将其应用于未经筛选的晚期鳞癌二线治疗的证据并不够有力。

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