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免疫疗法是否有效?肠道微生物有话说!
时间:2017-08-22   作者:PD1 【转载】   

  在过去两年,PD-1免疫疗法在癌症治疗领域蓬勃发展。2017年2月,欧盟委员会(EC)已批准PD-1免疫疗法Keytruda一线治疗PD-L1阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC),具体为肿瘤高水平表达PD-L1(肿瘤比例得分[TPS]≥50%)、无表皮生长因子受体(EGFR)或间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性肿瘤突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。最近,初步的临床数据证明PD-1抗体对多种癌症确有不错的疗效。

  什么是PD1

  PD-1(programmed death 1)程序性死亡受体1,是一种重要的免疫抑制分子。为CD28超家族成员,其最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11克隆出来。以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点,相应的抗体也可以起到相同的作用。

  PD1能治疗哪些癌症

  肝癌

  PD-1抑制剂Opdivo用于肝癌的临床试验Checkmate-040 65%的疾病控制率等相关临床数据,让许多肝癌患者迎来了新的、更加充满希望的选择。截至目前,参与临床试验的患者中位生存期达到了15.1个月,9个月生存率是67%,12个月生存率59%,18个月生存率是48%。

  临床试验设计:共招募51位多吉美治疗失败、复发或者副作用不耐受的晚期肝癌患者,使用药物剂量为0.1mg/kg到10mg/kg。临床结果:在可评估的48位患者中,7位患者的肿瘤至少缩小30%,其中3名患者肿瘤完全消失;24位患者的肿瘤得到控制,不再发展,肿瘤得到控制的患者整好占了所有患者数量的50%,加上病情得到客观缓解的患者,在此次临床试验中,PD-1抑制剂治疗肝癌的疾病控制率达到了65%。

  乳腺癌

  2017年3月9日,迈阿密乳腺癌会议公布了PD-1抗体Keytruda联合化疗药物Halaven治疗三阴乳腺癌的最新数据。

  临床设计:招募了89名三阴乳腺癌患者接受联合治疗方案:Halaven的剂量为1.4 mg/m2 ,第一天和第八天使用;Keytruda的剂量为是200mg,三周一次。

  临床数据:39名患者的效果可评估。对于没有使用过化疗药物的17名患者,有效率是41.2%;对于之前接受过1-2次系统治疗的22名患者,有效率是27.3%,其中包括一名患者肿瘤完全消失。总的有效率是33.3%。7.7%的患者病情稳定时间超过6个月。

  胃癌

  2017年1月19日,BMS公司宣布了名为ONO-4538-12的临床研究结果,使用PD-1抗体Opdivo治疗后死亡风险显著降低了37%。Opdivo组和安慰剂组的中位总生存期分别为5.32个月和4.14个月;Opdivo组和安慰剂组的12个月总生存率分别为26.6%和10.9%;患者接受Opdivo治疗后,客观缓解率达到11.2%,中位缓解持续时间为9.53个月,而安慰剂组的客观缓解率为0%。

  膀胱癌

  2017年2月2日,FDA批准Opdivo用于治疗铂类化疗失败或者进展的晚期尿路上皮癌患者。BMS公司招募了270名铂类化疗失败的晚期膀胱癌患者进行临床试验,最终数据显示,总的有效率为19.6%,包括2%的患者肿瘤完全消失;23%的患者肿瘤稳定不进展。故至少43%的患者肿瘤被控制,中位生存期为8.74个月。

  此次研究还发现,PD-L1阳性患者更容易获益。PD-L1表达大于5%的患者,有效率是28.4%,PD-L1表达小于1%的患者的有效率是16.1%;PD-L1表达大于1%的患者的中位生存期是11.3个月,而小于1%的患者的只有5.95个月。

  副作用如何处理

  D-1抑制剂的副作用虽然比较小,但如果不能及时处理液会有大麻烦。常见的副作用是发烧、乏力、食欲减退等,这些无需治疗即可恢复,但是肝损伤、免疫性肺炎和肠炎等必须要及早发现,及早治疗,不然会有生命危险。

  出现一级症状时(在AST/ALT大于ULN、小于3倍ULN并且或者总胆红素大于ULN、小于1.5倍ULN),继续PD-1抑制剂治疗,继续监测常规肝功能,如果加重,参照二级或三/四级处理。

  出现二级症状时(在AST/ALT大于3倍ULN、小于5倍ULN并且或者总胆红素大于1.5倍ULN、小于3倍ULN),推迟PD-1抑制剂治疗,提高肝功能检查频率到每三天一次,如果恢复到基线,继续常规肝功能监测,恢复PD-1抑制剂治疗;如果超标储蓄超过5-7天或者恶化,0.5-1.0mg/kg/天的甲强龙或者口服等效量其他类固醇激素,并且当肝功能指标恢复到一级或者基线时,逐渐减少激素用量,持续至少一个月,为了避免可能的感染考虑预防性使用抗生素,恢复PD-1抑制剂治疗。

  出现三/四级症状时(在AST/ALT大于5倍ULN并且或者总胆红素大于3倍ULN),永久停止PD-1抑制剂治疗,提高肝功能检查频率到每1-2天一次,1.0-2.0mg/kg/天甲强龙或者口服等效量其他类固醇激素,为了避免可能的感染预防性使用抗生素,咨询消化科专家,如果好转至二级,逐渐减少激素用量,持续最少一个月,如果3-5天内没有好转、恶化或者复发,增加麦考酚酸酯1g每次,每日两次;如果使用麦考酚酸酯后再过3-5天没有反应,考虑其他的免疫抑制剂。

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