在晚期NSCLC患者EGFR TKI治疗过程中，通过采集外周血标本连续动态监测T790M突变，可以在临床诊断为疾病进展（PD）前更早的发现T790M耐药突变。下表1总结了接受一代或二代EGFR TKI治疗过程中血浆动态监测T790M突变的研究，这些研究结果表明，T790M分子耐药的发生要早于临床进展，那么在检测到T790M耐药突变的患者中提前使用三代EGFR TKI是否能预防疾病进展使患者有更多获益呢？目前正在欧洲进行的一项名为APPLE研究（EORTC 1613）正试图回答这一问题：分子进展时更换奥希替尼治疗能否获得更多获益。

　　表1. 接受一代或二代EGFR TKI治疗过程中血浆动态监测T790M突变

　　随着三代EGFR TKI的应用，对这部分患者进行动态血浆监测也成为研究热点。

　　在奥希替尼治疗过程中，动态检测EGFR的突变情况，是否可以预测其治疗疗效呢？今年ASCO会议上，有一项来自AURA I期研究的探索性分析报道：奥希替尼治疗后血浆EGFR突变的清除率与奥希替尼疗效的关系。研究收集了160例基线T790M阳性患者的外周血，其中143例患者基线血浆可以检测的EGFR突变。在奥希替尼治疗6周后再次分析这些患者外周血中EGFR的突变情况，结果显示：与治疗6周后血浆中仍可检测到EGFR突变的患者相比，血浆EGFR突变清除的患者中位PFS明显更长（10.8个月 vs. 4.2个月; 95％CI分别为9.3-12.7和4.1-6.8）。此外，治疗6周后血浆EGFR突变清除患者的ORR也明显高于可检测到ctDNA EGFR突变的患者（74％ vs. 41％）。同样，在AURA II期和III期研究中，也观察到相似的现象：与治疗后（3/6周）可检测到血浆EGFR突变的患者相比，血浆EGFR突变清除的患者中位PFS更长（11.1个月 vs. 5.7个月）。治疗6周后血浆EGFR突变清除的患者ORR较高（87％vs. 53％）；但治疗3周后血浆是否可检测到EGFR突变，ORR无明显差别。这些研究提示，在患者接受奥希替尼治疗开始，后6周内存在或不存在血浆EGFR突变，可潜在用于预测奥希替尼治疗的疗效。下表2是接受三代EGFR TKI治疗过程中动态监测的一些研究汇总。

　　表2. 接受三代EGFR TKI治疗过程中，动态监测研究汇总

　　近期，广东省人民医院吴一龙教授团队的病例报道，在1例EGFR突变型晚期NSCLC治疗全程中，进行动态血浆监测。该患者一线接受阿法替尼治疗，最佳疗效PR，用药12.8个月后疾病进展，组织标本ARMS-PCR法检测示EGFR 19 del突变和T790M突变。二线使用第三代EGFR-TKI奥希替尼治疗，获得PR，治疗7.4个月后疾病进展，血浆ctDNA进行NGS检测发现，同时存在三种突变：EGFR 19 del（丰度3.49%）、T790M（丰度2.84%）和C797S（丰度2.57%）三种突变同时存在。值得注意的是，T790M和C797S突变呈反式存在，即两种突变各自位于不同的等位基因上。接受第一代和第三代EGFR-TKI联合用药治疗（厄洛替尼+奥希替尼），用药1周后患者临床症状明显缓解，一个月后再次ctDNA液体活检发现，C797S突变消失，2个月后T790M突变亦消失，EGFR 19 del持续存在。影像学评估也提示，联合用药一个月时，判效PR，两个月时确认PR。治疗进行3个月后，疾病进展，此时再行ctDNA液体活检，显示EGFR 19 del、T790M和C797S三种突变再次出现，但是此次C797S突变与T790M的关系由之前的反式变成了顺式，即二者存在于同一条等位基因上。该研究提示，在患者治疗过程中进行动态血浆监测，可以帮助我们明确耐药机制，并根据耐药治疗，给予相应的靶向治疗，从而使患者获得最大生存获益。

　　总结

　　目前，EGFR突变型晚期NSCLC的临床治疗模式为，临床进展后T790M突变阳性接受第三代EGFR-TKI治疗。未来，有望探索新的治疗模式，在EGFR-TKI治疗过程中进行动态检测，探索分子学耐药的阈值和最佳的干预措施，从治疗耐药转向预防耐药。外周血T790M检测技术的发展，将帮助我们实现实时、动态监测敏感型和耐药型EGFR的突变丰度，从而根据基因型调整治疗方案。此外，我们还可以根据动态，定量和多基因、多样本同步检测探索第三代EGFR-TKI耐药机制。探寻EGFR突变型晚期NSCLC的最优治疗模式，我们永不止步。

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