PD-1/PD-L1早在90年代末就被发现了，包括陈列平教授在内的几位发现者都有可能获得诺贝尔奖。然而，到了今天，PD-1药物虽然已成为肿瘤免疫疗法药物组合的核心，我们对PD-1作用机制的理解仍然是冰山一角。我们说，理解免疫的问题一定要把握“整体、动态和矛盾”三个关键词。其中矛盾尤为重要，免疫的一切都具有阴阳两面性：产生T细胞的胸腺是唯一个从出生就开始衰老的器官，所有的免疫细胞都有刺激和抑制两种，所有信号通路都有正反作用。

　　PD-1的生理功能简单来说就是免疫刹车。免疫系统发现外来入侵者，启动免疫攻击的同时，为了不误伤自身，同时也启动免疫刹车。因此，T细胞被激活后同时表达PD-1, 而攻击性炎症因子INF-r会刺激细胞表达它的受体PD-L1和PD-L2。当PD-1与它的受体结合，就会抑制免疫反应。有些肿瘤细胞在与免疫系统的斗争中，逐渐学会了这一招，通过大量表达PD-L1实现免疫逃逸。而PD-1药物，包括anti-PD-1或者anti-PD-L1单抗，就是通过阻断PD-1与其受体的结合，重新激活免疫系统来攻击肿瘤细胞。

　　说起来简单，但是PD-1抑制免疫或者说PD-1药物激活免疫的机制却异常复杂。这种复杂性体现在分子、细胞和组织系统三个层面上。首先看分子水平，PD-1下游的分子信号通路到目前还是不太清楚。PD-1下游研究的最多的是一个叫SHP-2的去磷酸化酶，PD-1激活招募SHP-2，通过去磷酸化，负调节LCK、PI3K等常见激酶信号通路，实现分子信号的传递。一直以来，人们认为T细胞受体（TCR）的去磷酸化是PD-1免疫刹车的主要调控机制。今年三月份，《Science》上同期发表两篇文章，完全颠覆了人们的看法。UCSF和基因泰克的科学家发现，共刺激分子CD28才是PD-1/SHP-2的主要靶点（9）。Emory大学的科学家佐证了这一发现，他们发现PD-1药物恢复T细胞的功能依赖于CD28（10）。

　　这个发现对于当前的免疫疗法有重要意义。我们知道，T细胞激活既需要TCR与抗原的结合，也需要CD28共刺激分子。一般认为，CD28主要参与na?ve T细胞的激活，增殖和迁移。第一个免疫检查点药物Yorvey就是阻断CTLA4对CD28的抑制作用。现在看来，CD28也参与CD8+效力T细胞的增殖，而且上游受到PD-1的调控。也就是说，PD-1药物的作用不只是恢复“耗竭”CD8+效力T细胞的功能，也通过CD28刺激他们的增值，而且多项研究表明T细胞增值的贡献更大。这就部分解释了临床上的一些难题。比如，肿瘤细胞中PD-L1的表达并不能完全反映PD-1药物的疗效。

　　随着研究不断深入，PD-1的分子调控机制不断展现。特别是CRISPR-Cas9基因编辑技术的应用，极大促进了这一进程。最新一期的《Nature》在线发表两篇文章，介绍了通过全基因组CRISPR-Cas9 筛查发现的PD-L1稳定性调控分子CMTM6/4（11，12）。之前，《Nature》还报道了通过同样技术鉴定的免疫新靶点PTPN2（13）和APLNR（14）。

　　免疫疗法不同于以前的药物，它靶向的是细胞之间的相互作用。PD-1的复杂性还体现在细胞水平上。PD-1药物不只是干预T细胞和肿瘤细胞的相互作用。既然PD-1和PD-L1在除T细胞和肿瘤细胞之外的各种细胞中都有广泛表达，一定有其功能，存在就是合理的。比如上面提到的PD-1调控CD28，由于肿瘤细胞不表达CD28受体B7.1，因此主要是T细胞和表达B7和PD-L1的APC细胞的交流。5月份《Nature》报道了肿瘤相关的巨噬细胞TAM中高表达PD-1，抑制巨噬细胞的吞噬能力（15）。PD-L1在肿瘤细胞和host免疫细胞的表达水平都会影响免疫疗法的效果（16）。而且，T细胞本身有各种各样的亚型。James Allison在新一期的Cell上报道，他们利用mass cytometry 技术，发现PD-1药物和CTLA4药物调控完全不同的T细胞亚型（17）。还有，有的肿瘤细胞本身可能还依赖PD-1信号生长。2015年《Cell》文章报道PD-1通过mTOR 信号促进melanoma细胞的生长（18）。当时还认为这可能是PD-1药物的疗效好于CTLA-4药物的原因之一。至于PD-1通过INF-r等炎症因子间接调控其他细胞的功能就更加常见了。比如，6月份《Cell》报道，INF-r诱导的Treg 功能弱化是PD-1药物有效的必要条件（19）。

　　免疫疗法的研究多集中在肿瘤微环境，但免疫是多组织和多细胞系统协调作用的结果。今年1月份，斯坦福大学的科学家在《Cell》上报道，肿瘤免疫的疗效需要外周的免疫激活，而PD-L1的上调抑制系统免疫（systemic immunity）的攻击，但具体作用机制目前仍然不清楚（20）。

　　免疫系统是个极为复杂的动态网路，里面包含无数个开关（switches）、门槛（thresholds）、前馈和反馈回路（feedforward and feedback loops）。让人感叹的是，这么一个看似杂乱无章的系统，正常情况下，对病毒和肿瘤细胞杀灭极为准确，具有可预测性。另一方面，少数情况下，一个细微的变化，通过各种回路的放大，可以导致不可预测的翻天覆地的变化。比如，CART可以短时间内导致致命的炎症因子风暴（cytokine storm）和感染导致败血症（septic shock）等。好的例子是，某些晚期癌症患者，只要一次PD-1药物的使用，几个星期内肿瘤可以完全消失（21）。因此，免疫系统类似于社会、经济和生物等复杂系统，有稳态、过渡态和平衡点（22）。PD-1似乎处在免疫系统这个复杂网络的一个关键结点上。PD-1有PD-L1和PD-L2两种受体， PD-L1和PD-L2也能与CD80、RGMb等其他分子结合.这些分子的表达都有细胞和组织特异性，受内外因素，包括代谢和表观遗传等的调控。PD-1药物跨细胞、跨器官、跨组织调节这些分子通路，既松刹车也踩油门，在部分幸运的肿瘤病人中推动免疫系统越过某个平衡点，进入一种激活状态，显示长期有效的疗效。目前看来，还未发现其他靶点，功能这么复杂多样，或者说处在一个这么强大的，可以影响无数其他通路的结点上。因此，不排除PD-1真的是前无古人，后无来者。

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