非小细胞肺癌的形成与多种致癌突变密切相关，如EGFR突变、ALK重排、c-MET扩增、PD-1/PD-L1通路持续激活等。

　　由于EGFR、ALK的靶向药物、抗血管生成药物及PD-1/PD-L1抑制剂高效、低毒、特异性强的特点，在非小细胞肺癌患者的治疗中取得了显著的进展。本文对近几年批准上市的NSCLC靶向治疗药物进行详细介绍。

　　非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的组织学类型，约占肺癌总数的80%~85%。我国恶性肿瘤发病率及死亡率占第1位的均为肺癌。

　　近年来，随着针对不同靶点的分子靶向药物的研发，分子靶向治疗给患者带来了新的福音，可改善患者预后并提高其生存期，成为治疗非小细胞肺癌的中坚力量。目前，已有5类非小细胞肺癌的靶向药物经FDA或CFDA批准上市，他们分别是：a. 针对EGFR的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），简称为EGFR-TKI、b. 针对ALK的抑制剂、c. 针对VEGF的靶向药物、d. 针对VEGFR2的靶向药物以及e. 免疫治疗药物。

　　EGFR-TKI

　　在非小细胞肺癌患者中，EGFR突变通常发生在外显子18~21，其中第19外显子缺失以及第21外显子点突变是最常见的EGFR敏感突变。在中国的NSCLC患者中，EGFR总突变率约为30%。

　　第一代EGFR-TKI

　　吉非替尼和厄洛替尼是FDA批准上市的两个可逆性第一代EGFR-TKI，主要用于治疗伴有EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。

　　埃克替尼是我国自主研发的第一个EGFR-TKI，也是全球第三个上市的EGFR-TKI。

　　大多数患者在服用EGFR-TKI几个月后会出现疾病继续恶化的情况，EGFR-TKI的疗效下降，这种现象称为获得性耐药。获得性耐药的主要机制是EGFR受体酪氨酸激酶区域的外显子20再次点突变（EGFR-T790M），该突变能增强EGFR对ATP的亲和力，降低EGFR-TKI的竞争力，大约有50%患者的耐药由此突变引起。其他可能机制为c-MET基因扩增，或者偶发性的非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌。

　　第二代EGFR-TKI

　　针对第一代EGFR-TKI的耐药问题，研究人员研发了全新的第二代EGFR抑制剂———阿法替尼。其不仅能抑制EGFR突变体外，还能同时抑制耐药的EGFR-T790M突变体。

　　第三代EGFR-TKI

　　由于获得性耐药，一线接受EGFR-TKI治疗的EGFR基因敏感突变的非小细胞肺癌患者，通常会在6~12个月内失去作用。由于阿法替尼对EGFR-T790M和野生型EGFR的选择性不佳，不良反应明显。因此为了解决EGFR-T790M选择性问题，第三代EGFR-TKI，也就是奥西替尼于2015年11月13日获得FDA的批准，用于治疗局部晚期或转移性EGFR-T790M突变阳性NSCLC。奥西替尼对EGFR-T790M阳性NSCLC患者的脑转移具有良好的抑制作用。

　　ALK阳性的晚期NSCLC靶向治疗

　　约有2%~7%的非小细胞肺癌患者中存在ALK基因重排，ALK基因通过与EML4基因融合形成EML4-ALK基因，导致ALK激酶功能失调。ALK融合基因是继EGFR之后发现的另一个NSCLC治疗的重要靶点，它的发现促进了NSCLC分子靶向药物的研发。

　　第一代ALK 抑制剂

　　克唑替尼。2011年，NCCN和ESMO同时推荐ALK阳性NSCLC一线治疗药物，首选克唑替尼。2013年，我国CFDA批准了克唑替尼作为用于晚期或转移性ALK阳性NSCLC的一线治疗药物。

　　第二代ALK抑制剂

　　尽管ALK阳性NSCLC患者对克唑替尼的初始反映良好，但这部分患者往往在治疗中会出现耐药性，由于其透过血脑屏障的药物浓度较低，中枢神经系统复发转移较常见。第二代ALK抑制剂如色瑞替尼、艾乐替尼等的结构与克唑替尼有很大的区别，因此能够抑制克唑替尼继发耐药性突变。

　　色瑞替尼：由诺华制药有限公司开发研制，于2014年4月经FDA批准上市，用于治疗ALK阳性、经克唑替尼治疗失败或不能耐受的晚期转移性NSCLC患者。

　　艾乐替尼：这是另一个上市的第二代ALK抑制剂，其抑制RET，但不抑制MET和ROS1。2014年7月率先在日本上市。

　　抗血管生成药物治疗晚期NSCLC

　　新生血管能为肿瘤生长提供氧和营养素，通过抑制血管生成能够抑制肿瘤发生、发展和转移，从而达到治疗的目的。VEGF/VEGFR是一组影响血管生成的重要的配体和受体，其在多种肿瘤细胞表面过度表达。近年来致力于通过抑制VEGF与VEGFR结合阻断下游通路的激活，抑制新生血管的生成，从而抑制肿瘤生长。目前抗血管生成的靶向药物主要包括：贝伐珠单抗、重组人源化内皮抑制素（恩度）、雷莫芦单抗。

　　贝伐珠单抗

　　贝伐珠单抗是一种重组的人源化单克隆抗体，可以选择性地与人血管内皮生长因子（VEGF）结合，并抑制VEGF与其位于内皮细胞上的受体-Flt-1和KDR相结合。通过使VEGF失去生物活性而减少了肿瘤血管的生成，从而抑制肿瘤的生长。

　　雷莫芦单抗

　　雷莫芦单抗是一种重组IgG1单克隆抗体，它可以与胞外结构阈的血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）结合，阻断VEGF与其受体的结合，从而达到抑制肿瘤新生血管生成，减少肿瘤组织的血供，达到抑制肿瘤生长、转移的目的。

　　重组人血管内皮抑制素（恩度）

　　重组人血管内皮抑制素是我国学者自主研发生产出来的一种特异性抑制血管内皮细胞增殖和肿瘤增长的Ⅰ类新药。恩度通过特异性作用于新生血管内皮细胞，并抑制其迁移、诱导其凋亡，从而发挥抗血管生成作用；另外，恩度还能通过调节肿瘤细胞表面血管内皮生长因子的表达及蛋白水解酶的活性，多靶点发挥抗血管生成作用，间接导致肿瘤休眠或缩退。

　　PD-1/PD-L1抑制剂在非小细胞肺癌中的应用

　　肿瘤免疫治疗是通过增强机体免疫系统提高抗肿瘤的免疫力，从而抑制和杀伤肿瘤细胞。PD-1/PD-L1是当前肿瘤免疫治疗的研究热点。PD-1主要表达于T细胞表面，可以调节T细胞的活性及增殖；PD-1的配体PD-L1表达于多种肿瘤细胞上。在肿瘤微环境中，PD-1/PD-L1信号通路持续激活可使T细胞免疫效应降低，导肿瘤细胞免疫逃逸，促进肿瘤生长。多种恶性肿瘤如肺癌、黑色素瘤、淋巴瘤、胰腺癌、乳腺癌等均通过表达PD-L1来诱导形成免疫抑制性的微环境，逃避机体的抗肿瘤免疫效应。阻断PD-1/PD-L1通路的靶向免疫治疗成为目前肿瘤学领域的重要研究之一。

　　Nivolumab和Pembrolizumab是一种人源化拮抗PD1的IgG4抗体，可以阻断PD1与PD-L1的结合，从而起到抗肿瘤的作用。其在NSCLC患者的治疗中表现出令人惊喜的疗效及良好的耐受性，也提示免疫治疗可以作为一种安全而有效的治疗方式，将其与其他治疗方式（放疗、化疗、分子靶向治疗）一起应用于NSCLC的多线治疗中。

　　结语

　　肺癌死亡率居于恶性肿瘤之首，基于传统细胞毒类药物，肺癌治疗虽然也取得了一定的疗效，但是其生存期普遍较短、治疗效果差。目前针对驱动非小细胞肺癌形成的一系列基因突变，EGFR-TKI、ALK 抑制剂、血管内皮抑制剂及免疫靶向药PD-1/PD-L1抑制剂相继上市，使得NSCLC患者的生存期延长、生活质量进一步提高。

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