什么EFGR突变：在过去20年开发出的诸多新型靶向治疗药物中，受益最大的癌症类型要算肺癌、白血病和恶性黑色素瘤。肺癌的治疗已经率先进入了“半个性化”治疗的阶段，效果更好且副作用更小的靶向药物正在逐渐取代传统化疗药物成为一线药物（一线药物指患者使用的第一种药物，现在一般是化疗）。靶向药物和免疫药物的副作用较小，相对化疗来说，在提高患者生活质量上有巨大的优势。肺癌患者根据癌细胞形态分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，约85%肺癌患者都是非小细胞肺癌，现在非小细胞肺癌患者或多或少都会做基因检测，来看看是否适用新型靶向药物，而非小细胞肺癌中最常见且针对性靶向药物的突变就是EGFR突变。如果癌症有EGFR突变，使用EGFR靶向药物比化疗要好很多。正常EGFR基因对控制多种细胞生长不可或缺，它对表皮生长非常重要，如果没有EGFR信号，我们皮肤受伤后就无法正常愈合。但在通常情况下，EGFR的作用都是短期的，且受到严密控制，它在行使完功能，就会被关闭。在肺癌中，EGFR就不幸中招，由于种种原因产生突变，导致它不能被关闭，开始无休止地刺激细胞生长，最终导致癌症发生，乃至转移。

　　什么患者容易有EGFR突变：在肺癌中，EGFR突变率和人种有直接关系，一项研究发现，居然有高达51.4%的亚洲非小细胞肺腺癌患者有EGFR突变！肺癌中有EGFR突变的主流人群：亚裔、女性、中年、无吸烟史、非小细胞腺癌。当然这不是绝对的。吸烟肺癌患者中的EGFR突变比例相对较低。中国不吸烟的中年妇女肺癌患者中为什么会有这么高的EGFR突变率仍然是科学的一个谜，目前也没有特别让人信服的解释。

　　第一代靶向药物能治疗哪些EGFR突变：EGFR突变并不是完全一样，而是有几十种亚型，但最主要是两种：第一种是L858R，也就是EGFR蛋白的第858个氨基酸从L突变成了R，第二种是19号外显子缺失，也就是EGFR蛋白中负责抑制它活性一部分被切掉了。这两种突变占到所有肺癌EGFR突变的90%左右，因此如果患者被诊断为EGFR突变肺癌，那多半就是这两种突变之一。如果是另外10%少见的突变，下面讲的靶向药物可能无效。所以，拿到检测结果，如果看到是EGFR突变，应留意一下是哪一类突变。如果患者确实被诊断为这两种主流EGFR突变，那就是使用第一代EGFR靶向药物的最佳人选。最有名的第一代药物是易瑞沙（Iressa）和特罗凯（Tarceva）。这两个药功能非常像，对两种主要的EGFR突变效果类似，没有哪个更好的问题。目前，易瑞沙在亚洲和欧洲用得多，特罗凯在美国用得多。这两种药的临床副作用也非常相似，主要是皮疹、腹泻和无食欲，这些副作用的根本原因都是因为药物不仅抑制肺癌中突变的EGFR蛋白，也能抑制正常细胞的EGFR功能。出现皮疹也不一定全是坏事，因为皮疹出现是临床医生用来确认药物已经起效的最简单、直接的标志。

　　国产药和进口药有差别吗：2011年浙江贝达药业开发的EGFR靶向药物凯美纳（埃克替尼）顶着光环在中国上市，号称第一个中国自己做出来的小分子靶向抗癌药物。从纯科学角度来看，凯美纳并不算100%原创，它和进口的特罗凯长得非常像。凯美纳在中国顺利完成了3期临床实验，其参照组是进口易瑞沙，足见其信心，实验结果也确实证明凯美纳和易瑞沙疗效没有区别。

　　出现抗药性了怎么办：第一代靶向药物，虽然疗效显著，但无论是易瑞沙、特罗凯还是凯美纳，很多患者都会在使用药物1年左右出现抗药性，肿瘤可能开始反弹，这时候怎么办呢？每个患者对第一代药物产生抗药性的原因不尽相同，但是超过一半的患者是因为EGFR基因又产生了一个新的突变：T790M，就是EGFR蛋白的第790氨基酸由T变成了M，这个突变直接导致第一代药物失效。于是科学家开发了第二代EGFR抑制剂，代表产品是阿伐替尼（Afatinib），它不仅和第一代药物一样，能抑制两种主流EGFR突变，同时还能抑制新的T90M突变。可惜第二代药物在临床上的效果令人失望，主要原因是第二代药物虽然抑制新蛋白突变能力更强，它抑制正常EGFR的能力也比第一代药物更强，因此出现的副作用也更严重，这导致给患者使用药物达不到最佳的剂量和频率。由于剂量比理想状态低，因此对肿瘤的抑制作用有限。一个抗癌药物的好坏不仅仅看它杀死癌细胞的能力如何，也要看它影响正常细胞的能力，这两个特征性差异越大越好，化疗药物一般两者都高，各种垃圾保健品两者都低，因此都不理想。第三代EGFR靶向药物还没有被FDA批准上市，但有几个已经在临床实验最终阶段，代表药物是Clovis公司的CO1686、阿斯利康的AZD9291和诺华的EGF816（药物上市前一般都只有代号，没有名字）。这几个三代药物在临床上都对由于T790M突变而对一代药物产生抗性的肺癌患者有不错的疗效，同时因为第三代药物不再影响正常的EGFR基因功能，皮疹和腹泻等副作用都大大减少，患者生活质量进一步提高。第三代用于对易瑞沙等药物产生抗性的患者。由于第三代药物和第一代药物一样能够抑制主流EGFR突变（L858R和19号外显子缺失），从长远来看，第三代药物有可能会取代易瑞沙，成为治疗EGFR突变肺癌的一线药物。

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