NCCN 指南中提出，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）检测 EGFR/ALK 基因突变阳性的患者使用相应的靶向治疗后客观缓解率（ORR）及无进展生存期（PFS）明显优于化疗。

　　但是靶向后的“变身”（耐药）是不可避免的，肿瘤医生只有熟知肿瘤“变身”机制，才能事半功倍的“降服”它。本文具体阐述晚期 NSCLC 靶向 EGFR-TKIs “主要变身”机制及“降服”（治疗）策略。

　　从分子机制上看，耐药机制包括 EGFR20 外显子 T790M 突变、MET 基因扩增、HER2 扩增、小细胞转化、上皮-间叶转化和 PIK3CA 突变等，其中以 20 外显子 T790M 突变最为常见。

　　1. 针对T790M突变的治疗

　　EGFR20 外显子 T790M 突变是首个被发现的 EGFR-TKI 耐药机制，也是目前发现的最常见的 EGFR-TKI 耐药机制，存在于 50%-60% EGFR-TKI 治疗后的患者。

　　针对 T790M 的克服耐药研究已经取得巨大进展，第三代 EGFR-TKI 为针对此靶点的特异性靶向药物，包括奥希替尼（AZD9291）、 rociletinib（CO-1686）、olmutinib（HM61723）、EGF816、ASP8273 等。其中奥希替尼为一种口服、强效、不可逆的 EGFR-TKI 抑制剂，目前已被美国食品与药品管理局 （FDA）批准用于 EGFR-TKI 耐药后伴有 T790M 突变患者的治疗。

　　2. 针对MET基因扩增的治疗

　　MET 基因扩增占第一代 EGFR-TKI 耐药机制的 5%-22%。2016 年 ASCO 年会上报道了一项有关 INC280 的 Ib/Ⅱ 期临床试验（NCT10610336）结果，该研究采用吉非替尼联合 INC280 治疗 EGFR-TKI 治疗失败后出现 MET 基因扩增或过表达的患者，结果显示具有良好的疗效。

　　2015 年 ASCO 年会上报告了一项回顾性研究的结果，EGFR-TKI 耐药后 MET 蛋白过表达的患者接受吉非替尼联合克唑替尼治疗也具有不错的疗效。这两项研究表明，INC280 和克唑替尼可能成为 EGFR-TKI 耐药后伴有 MET 扩增或过表达患者的治疗选择。

　　3. 针对组织学类型改变的治疗

　　肿瘤细胞组织学类型改变已被证明为 EGFR-TKI 获得性耐药的原因之一，主要包括上皮-间叶转化（EMT）和小细胞转化两种，其分子机制暂时不清楚。目前针对向小细胞肺癌转化的患者多采用小细胞肺癌的标准化疗法，国内外也有相关病例报道支持。

　　学会了以上 NSCLC 靶向 EGFR-TKIs 用药后的主要“变身”机制，当然，其他发生概率小的机制也有待研究完善，根据机制来治疗，想必将“变身”的肿瘤君“降服”也是势在必得。正所谓知己知彼，方能百战百胜！

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