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淋巴瘤诊断与治疗的十年回顾
时间:2017-09-08   作者:PD1 【转载】   

  淋巴瘤是一类起源于淋巴造血系统的单克隆增值性疾病,主要分为霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma,HL)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma NHL)两大类。NHL在过去30年间,发病率以每年3%~5%的速度递增,世界范围内其发病率增长了约1倍,在我国常见恶性肿瘤中男性居第8位,是增长速度最快的常见恶性肿瘤之一。HL的发病率远低于NHL,近20年其发病率一直呈下降趋势。

  近20年来,分子诊断技术的进步使淋巴瘤的分类、分型不断更新,治疗效果不断提高。随着肿瘤基因组学研究的不断深入,淋巴瘤的诊断和治疗也开启了新篇章。

  淋巴瘤病理分类的演变历程

  淋巴瘤准确的诊断与分类是影响其治疗及预后的关键。 2008年世界卫生组织(World Health Organization, WHO)发布的第四版造血与淋巴组织肿瘤分类的主要原则是在1994年欧美淋巴瘤(revised European and American lymphoma, REAL)分类的基础上,综合细胞起源、形态学、免疫表型、遗传及临床特征,将淋巴瘤分为前驱细胞淋巴瘤和成熟细胞淋巴瘤。

  2016版更新版WHO造血和淋巴组织肿瘤分类是在2008版的基础上纳入了临床、形态学、免疫表型及分子遗传学的标准,将一些之前认为是不同的疾病种类整合为一个整体,同时利用最近几年新的发现来描述一些暂定的疾病种类,并纳入一些对疾病生物学有重大意义的分子生物学结果。

  (一)、成熟B细胞肿瘤更新要点:

  1、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma, CLL/SLL)与单克隆B淋巴细胞增多(Monoclonal B Lymphocytosis, MBL):

  2016版提出MBL为CLL/SLL的早期阶段,MBL分为低计数MBL及临床MBL两类。

  2、淋巴浆细胞淋巴瘤(lymphoplasmacytic lymphoma, LPL)与MYD88 L265P突变:

  LPL与淋巴结边缘区淋巴瘤及CLL/SLL的鉴别诊断较为困难。2016版将MYD88 L265P突变作为LPL的诊断性标记,尤其是伴有华氏巨球蛋白血症(waldenstrom macroglobulinemia,WM)的病例,其突变率高达90%以上。虽然MYD88 L265P突变不是LPL特异性的分子标记,但对LPL的诊断具有重要价值。

  3、滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma,FL)与儿童型FL:

  2008版中曾提出过“儿童FL”这一亚型,但未将其清晰地定义为一独立的实体。2016版明确定义“儿童型FL”为FL的一独立实体。

  4、结内边缘区B细胞淋巴瘤(nodal marginal zone B-cell lymphoma,NMZL)与儿童NMZL:

  NMZL增加了“儿童NMZL”这一亚型,其发生多见于青年,以男性居多,主要累及头颈部,病灶单纯手术切除及观察即可,预后良好。

  5、EB病毒阳性弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)

  “老年人EB病毒阳性DLBCL”更名为“EB病毒阳性DLBCL,非特指型”。将“老年人”删除是由于随着EB病毒检测方法的不断更新,发现该病可发生于任何年龄组。

  6、高级别B细胞淋巴瘤 非特指型

  2016年版中“高级别B细胞淋巴瘤 非特指型”取代了2008年版“B细胞淋巴瘤,特征介于DLBCL和伯基特(Burkitt)淋巴瘤之间不能分类型”。其包含以下两类:

  (1)所有双重打击的B细胞淋巴瘤,即伴有BCL2(和/或BCL6)及MYC重排的高级别B细胞淋巴瘤,不管形态学是DLBCL还是Burkitt样均归于此类;

  (2)形态学介于DLBCL和Burkitt淋巴瘤之间的病例。

  7、伯基特(Burkitt)淋巴瘤

  2016年版Burkitt淋巴瘤新增了“伴11q异常的Burkitt样淋巴瘤”这一亚型。Burkitt淋巴瘤几乎所有的病例均存在MYC重排,而伴11q异常的Burkitt样淋巴瘤却无MYC重排,在11q同时存在获得和缺失异常,过表达PAFAH1B2。该亚型主要发生于儿童和青年,主要表现为结内病变,形态学及免疫表现与经典Burkitt淋巴瘤非常类似。

  (二)、成熟T和NK细胞肿瘤更新要点:

  1、肠道T细胞淋巴瘤

  (1)肠病相关性T细胞淋巴瘤(enteropathy associated T cell lymphoma, EATL)

  2016年版 EATL指的是2008年版中的EATL I型(经典型)。

  (2)单型性亲上皮性肠道T细胞淋巴瘤

  原EATL II型更名为单型性亲上皮性肠道T细胞淋巴瘤,成为与EATL同等地位的一种肠道淋巴瘤类型。

  (3)胃肠道惰性T细胞淋巴瘤增值性疾病

  该病化疗敏感性差。识别该病的重要性在避免误诊为侵袭性T细胞淋巴瘤而导致患者不必要的化疗。

  (4)肠道T细胞淋巴瘤 非特指型

  “肠道T细胞淋巴瘤 非特指型”为一排除性诊断。在排除EATL、单型性亲上皮性肠道T细胞淋巴瘤、胃肠道惰性T细胞淋巴组织增值性疾病及结外T/NK细胞淋巴瘤后,作出该诊断。

  2、ALK阴性间变大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma, ALCL)

  2016年版明确了“ALK阴性ALCL”与伴CD30表达阳性的外周T细胞淋巴瘤(非特指型)的区别。同时,新增“乳腺假体植入相关ALK阴性ALCL”这一亚型。

  3、原发性皮肤外周T细胞淋巴瘤 罕见亚型

  (1)原发性皮肤CD4阳性小/中等大小T细胞淋巴组织增殖性疾病:

  2008年版“原发性皮肤CD4阳性小/中等大小T细胞淋巴瘤”在2016年版中更名为“原发性皮肤CD4阳性小/中等大小T细胞淋巴组织增殖性疾病”。

  (2)原发性皮肤肢端CD8阳性T细胞淋巴瘤

  2016年版新增加“原发性皮肤肢端CD8阳性T细胞淋巴瘤”。该病多见于男性,中位发病年龄55岁,临床过程表现为惰性,虽可复发,但所有接受病灶完整切除的患者均存活,预后好。

  4、儿童系统性EBV阳性T细胞淋巴瘤

  为了强调疾病侵袭性的临床过程,2016版采用“儿童系统性EBV阳性T细胞(包括种痘样水疱病样淋巴瘤)”取代了2008版“儿童EBV阳性T细胞淋巴组织增值性疾病”这一诊断术语。

  影像诊断技术的进步对淋巴瘤诊断与疗效评价体系发展的影响

  由于淋巴瘤的疗效评价与实体瘤有所不同,为规范淋巴瘤的治疗,1999年Cheson等人提出了国际工作组(International Working Group, IWG)疗效评价体系,将淋巴瘤的疗效分为完全缓解(complete response,CR)、未确认的完全缓解(uncomfirmed complete remission, CRu)、部分缓解(partial remission, PR)、疾病稳定(stable disease, SD)以及进步进展(progressive disease, PD)或复发(relapse)。然而,这一疗效评价体系存在以下缺点:①对于淋巴结明显消退,但仍有残存的CRu患者,可能存在2种可能,一是残留淋巴结无肿瘤活性,即实际上的CR;二是确实有肿瘤残存。然而针对这两种情况,随后的治疗方案是不同的,因此需要有进一步的方法可以将这两种情况加以鉴别;②对于其他病灶完全消退,仅骨髓受侵、治疗后情况无法判定的患者,也同样存在着后期治疗策略的选择。

  针对上述问题,2007年Cheson等对IWG疗效评价体系进行了修订,首次将正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography,PET)引入淋巴瘤疗效评价体系。对治疗前PET阳性,对氟脱氧葡萄糖(F-deoxyglucose,FDG)高亲和性的淋巴瘤(如DLBCL,FL,HL等),只要治疗后PET阴性,无论有无残留结节,均可视为CR,去除了CRu的概念。同时增加了对骨髓的评判标准,即在形态学上无法辨别骨髓是否受侵的情况下,进一步行免疫组化确认。

  自2007年,Cheson等人将PET引入淋巴瘤疗效评价系统以来,PET在淋巴瘤的诊断、分期和疗效评价中的地位日益得到认可。尽管2007年版的IWG标准解决了1999年版的两大缺点,但当时并未常规推荐PET用于淋巴瘤的分期和疗效评价,而且视觉判断法本身也存在重复性差、不够具体量化等缺点。随着PET在临床日常工作和各项临床研究中的广泛应用,其在淋巴瘤分期和疗效评价中的地位也越来越高。

  2012年在法国召开的第四届国际PET协会与2013年在瑞士召开的第十二届国际淋巴瘤会议上,制定了新的淋巴瘤分期-Lugano分期,并采用Deavuille标准进行疗效评价。由于不同类型淋巴瘤对FDG摄取率不同、稳定性存在差异,故新的Lugano分期和疗效评价体系主要将PET/CT推荐应用于HL,DLBCL及FL三种类型的淋巴瘤。新的疗效评价体系推荐应用五分法, 1、2分被认为是完全代谢缓解(complete metabolic response,CMR);3分在治疗结束也被认为是CMR,但若发生在中期疗效评价而后期希望以减少治疗强度为目的,3分不应视为CMR,否则有可能会导致治疗不足;若FDG代谢降低但结果为4、5分者被认为是部分代谢缓解(partial metabolic response,PMR),若代谢无明显变化则被认为疾病稳定(no metabolic response),若代谢升高或有新病灶出现则被认为疾病进展(progressive metabolic disease)。

  新药研究

  1.单克隆抗体:

  (1)CD20单克隆抗体:

  obinutuzumab(GA-101):是一种人源化的IgG1抗体,并且经过改造增加了Fc段的亲和力、增加了抗体依赖的细胞介导的细胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)的效果。其单药II期临床试验(NCT00517530)已在惰性及非惰性淋巴瘤中进行,客观缓解率(objective response rate,ORR)分别为55%和28%。此外,obinutuzumab与化疗联合在复发/耐药FL中可获得优异的ORR,且患者对双药治疗的耐受性较好(NCT00576758)。

  由上海复宏汉霖生物技术有限公司研发的美罗华生物类似药HLX01于2015年通过临床试验审批,目前正在我国开展多中心III期临床试验(NCT02787239),而由神州细胞研发的SCT400也已完成临床前研究及前期临床研究,目前正在开展III期临床试验(NCT02772822)。

  (2)CD38单克隆抗体:

  daratumumab为人源化抗CD38单克隆抗体,可作用于过度表达CD38的肿瘤细胞,通过多种免疫介导机制杀灭肿瘤细胞。2015年,FDA批准其用于治疗多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)。CD38在部分ENKTL患者中过度表达,与不良预后相关,提示CD38可能成为ENKTL的治疗靶点。

  2.抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)

  ADC是将抗体与细胞毒性药物连接起来,通过抗体的靶向作用将细胞毒药物靶向肿瘤,进而降低化疗中常见的药物非特异性全身毒性。

  brentuximab vedotin (SGN-35,BV):是一种新型抗体偶联药物,其以HRS细胞表面高表达的CD30分子为靶点的单克隆抗体,携带细胞毒性化疗物MMAE,当其与CD30结合,MMAE通过内吞作用在细胞内释放,造成微管破坏,细胞死亡,从而消灭肿瘤细胞。对于复发/难治性HL的II期临床试验(NCT00848926)结果显示3年OS和PFS分别为73%和58%,5年OS和PFS分别为41%和22%。2011年8月,FDA加速批准了BV用于治疗复发/难治性HL和系统性间变大细胞淋巴瘤。随后对于ASCT后HL的巩固治疗的III期临床试验(NCT01100502)结果显示BV组与安慰剂组的3年PFS分别为61%和43%,由于该试验的优异疗效,美国FDA扩大批准该药用于ASCT后具有复发或进展风险HL的巩固治疗。

  3. Bruton’s酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase,BTK)抑制剂

  BTK是一种B细胞受体信号通路的重要介质,介导肿瘤微环境的相互作用,并促进CLL细胞的存活和增殖。

  (1)Ibrutinib (PCI-32765,依鲁替尼):是一种首创的口服BTK抑制剂,通过抑制肿瘤细胞复制和转移所需的BTK发挥抗癌作用。Ibrutinib单药及联合应用在血液系统肿瘤中疗效喜人,包括CLL、MCL、Waldenstrom巨球蛋白血症(WM)、DLBCL、FL、MM以及MZL等。

  Ibrutinib用于复发/难治性CLL/SLL的Ib/II期多中心临床试验(NCT01292135)结果显示两剂量组的总体应答率相似(71%),在26个月是,预期PFS为75%,OS为83%。另一项评估口服Ibrutinib对111例复发/难治性MCL疗效的II期临床试验(NCT01236391)结果显示:ORR为68%,21%的患者取得CR和47%的患者取得PR。最常见的治疗相关不良反应为:轻度或中度的腹泻、乏力和恶性。

  此外,一项针对复发/难治性DLBCL的II期多中心临床试验(NCT01325701),评价Ibrutinib用于DLBCL的活化B细胞(ABC)亚型是否比用于生发中心(GCB)亚型更有效。研究结果显示:单药治疗时,ABC亚型与GCB亚型相比,对Ibrutinib有效性更高(ORR分别为41%和5%)。两种亚型的中位OS分别为9.7个月和3.35个月。常见的不良反应包括:乏力、低钠血症、肺炎、脱水及胸膜渗出。

  (2)我国BTK抑制剂的研发:

  由百济神州研发的BGB-3111是国内首个进入临床研究的BTK抑制剂,于2016年通过临床试验审批,目前正在我国开展针对B细胞淋巴瘤安全性和耐受性的I期临床试验(NCT02343120)。此外,由北京赛林泰研发的CT-1530目前也正在针对复发/难治性B细胞淋巴瘤,CLL和WM进行I期临床试验(NCT02981745)。

  4. 磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)抑制剂

  PI3K是一种脂激酶,由α、β、γ和δ4个亚基组成。PI3K的激活可以在细胞膜产生磷脂第二信使,进一步激活多种胞内酶,后者是细胞增殖、存活和细胞活性的调节因素。许多组织中都有α、β亚基的广泛表达,而β、γ亚基仅在造血细胞中高表达。在B淋巴细胞中,δ亚基(PI3Kδ)在正常B细胞发育和功能、B细胞受体以及多种细胞因子、趋化因子、整合素信号转导中起着重要的调节作用。

  Copanlisib(BAY80-6946):是一种新型的静脉注射型泛1类PI3K抑制剂,与Idelalisib只选择性作用于δ亚基不同,Copanlisib对PI3K-δ和PI3K-α异构体均具有抑制活性。

  II期CHRONOS-1临床试验(NCT01660451),Copanlisib用于治疗既往接受过至少2次治疗的复发/难治性惰性NHL,ORR为59.2%,CR为12%,DOR超过98周(687天)。最常见的治疗相关不良反应为血糖升高和高血压。

  5.组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)抑制剂

  HDAC抑制剂可以影响多种外生机制,比如通过核染色质凝结和组蛋白乙酰化,诱导肿瘤细胞分化、细胞周期停滞、细胞凋亡。

  (1)罗米地辛(romidepsin):是一种选择性的HDAC抑制剂。在复发/难治性PTCL中,罗米地辛单药治疗的ORR为25%,其中15%达CR或CRu,DOR为17个月;最常见的3级以上不良事件包括血小板减少(24%)、中性粒细胞减少(20%)和感染;病理类型及前期治疗对缓解率无影响。另有一项II期临床试验显示,纳入47例既往接受治疗PTCL,罗米地辛单药治疗的ORR为38%, CR为18%,DOR为8.9个月。2011年,美国FDA批准罗米地辛用于复发性PTCL。

  (2)贝林司他(Belinostat):是I、II和IV类HDAC抑制剂。有临床试验显示,在129例既往接受过治疗的复发/难治性PTCL,贝林司他单药平均治疗2个周期后,ORR可达26%,其中10%获得CR,DOR为8.3个月。最常见的3~4级不良事件包括:血小板减少(13%)、中性粒细胞减少(13%)、贫血(10%)、呼吸困难(6%)、肺炎(6%)及乏力(5%)。2014年,美国FDA批准贝林司他用于复发/难治性PTCL。

  (3)西达本胺(Chidamide):是一种新型选择性HDAC抑制剂。血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤及PTCL的表现遗传基因(TET2、DNMT3A等)存在频发突变,这些突变可能是HDAC抑制剂作用的分子基础。

  西达本胺治疗复发/难治性PTCL的II期临床试验(CHIPEL研究)结果显示,在79例可评价疗效的患者中,ORR为28%,中位PFS和OS分别为2.1个月和21.4个月,其中血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤患者的ORR达50%。最常见的3级以上不良反应包括血小板减少(22%)、白细胞减少(13%)和中性粒细胞减少(11%)。西达本胺与普拉曲沙、罗米地辛及贝利司他的近期疗效相近,但西达本胺治疗复发/难治性PTCL的OS更好。《中国恶性淋巴瘤诊疗规范(2015年版)》和《中国淋巴瘤诊治专家共识(2016年版)》均推荐西达本胺用于复发/难治PTCL的治疗。

  6. B细胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma,Bcl-2)抑制剂

  肿瘤凋亡过程中关键因子就是BCL-2分子家族蛋白。该家族的蛋白包括抗凋亡蛋白(BCL-2和BCL-xl),以及促凋亡蛋白(Bak、Bad、Bax、Noxa和Puma)。BH3类蛋白能够与Bax和Bak相关作用,使其激活、穿透线粒体,进而诱发肿瘤细胞凋亡。这一蛋白的发现,促进了BH3类似物作为药物的研发。

  (1)Venetoclax (ABT-199):I期临床试验结果显示出Venetoclax在不同病理类型中有不同的反应率,在WM(4/4,100%)和MCL(21/28,75%)中反应率最高。FL、Richer’s病和DLBCL当中也有一定的反应率。

  (2)PNT-2258:除了BH3类似物以外,另外一个针对BCL-2通路靶向治疗策略就是用DNA干扰来阻止转录、启动凋亡。PNT-2258是一个含有单链24碱基DNA的纳米脂质颗粒,能够特异性靶向结合BCL-2基因。前期的临床试验结果显示,复发耐药的NHL对该药的响应率和耐受性较好,目前正在进行相关II期临床试验。

  7. 免疫检查点抑制剂

  免疫检查点抑制剂是一种单克隆抗体,可以封闭患者细胞毒性T细胞上的抑制性受体,如程序性细胞死亡蛋白1(programmed death protein-1,PD-1)抑制剂,就是针对PD1的人类单克隆IgG抗体,可以重新激活肿瘤特异性T细胞,特别是那些被HRS细胞上的程序性死亡受体-1(PD-L1)和PD-L2抑制的T细胞。一旦存在于肿瘤细胞上的HLA-1识别了环境中的非被踢性抗原,被激活的细胞毒性T细胞便会杀灭肿瘤细胞。其在复发/难治性淋巴瘤的治疗中显示出了较好的疗效及良好的耐受性,开启了淋巴瘤治疗的新时代。

  (1)Nivolumab:是一种完全人源化的IgG4抗PD-1单克隆抗体,在nivolumab单药治疗多种类型复发/难治性恶性淋巴瘤的I期临床试验中,nivolumab单药治疗FL和DLBCL患者的ORR分别为40%和36%,其中5例复发/难治性PTCL患者的ORR为40%。

  此外,一项II期应用Nivolumab治疗BV和ASCT治疗后复发或进展cHL临床试验结果显示其ORR为66%,9%患者达到CR,58%的患者达到PR,6个月的PFS为77%,因此,2016年美国FDA批准该药用于经BV和ASCT治疗后复发进展的cHL患者。

  (2)Pembrolizumab:2017年3月FDA批准Pembrolizumab用于治疗成人或儿童复发/难治性cHL。该适应症的批准基于一项多中心210例成人cHL临床研究的结果。中位随访9.4个月,ORR为69%,其中CR为22%,PR为47%。DOR为11.1个。

  (3)我国免疫检测点抑制剂的研发:

  由君实生物研发的重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液(JS001)目前正在我国开展针对肺癌、淋巴瘤等晚期实体肿瘤安全性和耐受性的I期临床试验(NCT02836834)。信达生物研发的IBI308单药或联合化疗治疗晚期实体瘤的I期临床试验也正在我国开展多中心研究。此外,由恒瑞医药研发的SHR-1210目前也正在针对晚期实体瘤患者进行I期临床试验(NCT02721589),同时还进行了一项SHR-1210联合甲磺酸阿帕替尼治疗晚期胃癌和肝细胞癌的探索性临床试验(NCT02942329)。

  8. CAR-T细胞研究

  为一种激活细胞毒性T细胞的治疗方法,是有患者产生的细胞毒性T细胞经过转基因后表达一种嵌合性受体,可以识别肿瘤细胞的特异性分子如CD30,导致T细胞激活并产生杀伤肿瘤细胞的作用。

  关于CAR-T细胞的研究已经取得了令人满意的结果。美国国家肿瘤研究所(NCI)进行的一项CAR-T临床研究(NCT01218867)共纳入15例淋巴瘤患者,其中9例为DLBCL,6例为惰性NHL。在7例可测量肿瘤的DLBCL患者中,有6例患者对治疗有反应。由诺华与宾夕法尼亚大学共同研发的CAR-T疗法CTL019的一项针对复发/耐药DLBCL的II期临床试验的研究中期结果显示出,在接受治疗3月后,ORR为45%,其中CR为37%,PR为8%(NCT01864889)。

  虽然CAR-T疗法有着优异的疗效,但治疗相关不良反应重,存在较大风险。其中,CAR-T疗法JCAR015治疗复发难治B-ALL的临床试验,CR可达89%(n=24/27),但在该试验中两例患者因严重的神经毒性而死亡。2016年7月9日美国FDA停止JCAR015的 II期临床试验(NCT02535364)。

  展望

  近10年来,淋巴瘤的分子诊断技术不断进步,越来越多的研究开始探索淋巴瘤的信号传导通路与治疗靶点的关系,随着研究技术的不断发展和基础研究的不断深入,淋巴瘤的分类、分型不断更新,新的作用机制的药物正在逐步进入临床。准确的病理分类、完善的疗效评价体系以及基于分子靶点和信号传导通路的新药研发,为淋巴瘤的诊断与治疗开启了新的篇章。

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