Cell杂志上发表的一篇最新论文：Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration andImproves Anti-PD-1 Immunotherapy，该研究显示，联合使用溶瘤病毒药物T-VEC（talimogene laherparepvec ）和PD-1抗体药物（ pem-brolizumab）对黑色素瘤进行治疗，肿瘤缓解率高达62%，其中33%为完全缓解。（Cell 170, 1109–1119, September 7, 2017）。

　　Pem-brolizumab，是美国FDA批准的第一个PD-1免疫检测点抑制剂。pem-brolizumab证实在包括肺癌、肾癌、黑色素瘤、头颈癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、食管癌、脑胶质瘤、结肠癌、霍奇金淋巴瘤等晚期癌症治疗方面有显着疗效，有望实质性改善患者生存期。

　　Talimogene laherparepvec，T-Vec是一种经过基因修饰的1型单纯疱疹病毒（HSV-1），是FDA批准的第一个溶瘤病毒药物，它可以在肿瘤细胞内复制并表达免疫激活蛋白粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），加速抗肿瘤的免疫应答，主要用于晚期黑色素瘤的治疗。

　　PD-1和PD-L1抗体由于其卓越的疗效，正逐渐成为转移性黑色素瘤、头颈癌、肺癌、肾癌、膀胱癌以及默克尔细胞癌病人的标准治疗方案，但随着临床实验的进一步开展，发现并非所有的病人对PD-1抗体免疫治疗都有积极响应，多数病人似乎先天对PD-1抑制剂疗法耐受，而这些耐受病人的肿瘤内部往往缺少CD8+的T细胞。

　　研究人员推测，通过其他免疫疗法促进CD8+的T细胞对肿瘤的浸润也许能提高PD-1抗体的疗效。于是设计了一个联合用药方案，先直接注射溶瘤病毒T-VEC到黑色素瘤病灶，再静脉输入PD-1抗肿瘤药物（pem-brolizumab）。

　　在试验开始时，患者肿瘤被注射了4mL x 10^6pfu/mL的T-Vec以诱导血清转换和引起保护性免疫应答，3周之后再注射一次4mL x 10^8pfu/mL的T-Vec。从第6周开始，患者每两周接受相同剂量的T-Vec瘤内注射以及200mg pem-brolizumab的静脉注射。结果发现，在第6周时（2次T-Vec治疗后，pem-brolizumab治疗开始前），大多数肿瘤被浸润了T细胞（下图红色部分）。在第30周时，T细胞依然保留在这一区域，但大部分肿瘤细胞消失了

　　参与这一次临床试验的21名转移性黑色素瘤患者总缓解率为62%，其中，33%为完全缓解，意味着他们的肿瘤已经无法被检测到。这一联合疗法的缓解率比单独使用pem-brolizumab或T-Vec治疗的预期缓解率（通常约为35%-40%）要高得多。证实了研究人员的推测，通过溶瘤病毒疗法促进T细胞对肿瘤的浸润确实能够提高PD-1抗体的疗效。

　　CD8 (green), and PD-L1 (red) ,S100 (blue,as melanoma segmentation marker)

　　令人欣喜的是，除了有效性的提升，这一研究中的副作用也没有比单独使用其中任何一种药物带来的副作用更糟，最常见的副作用为疲劳、寒颤和发烧。

　　尽管1b期临床试验显示出了“pem-brolizumab+T-Vec”联合疗法的喜人前景，但是仍然需要更大规模的临床试验来确定其疗效。

　　这是继8月23日Science Translational Medicine杂志上发表的M1溶瘤病毒能高效杀伤肿瘤细胞后又一例证，再次显示出了溶瘤病毒在肿瘤治疗中的巨大潜力。

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