鼻咽癌的靶向药物有获准的西妥昔单抗，国内有尼妥珠单抗（泰欣生），但是这些都是靶向EGFR蛋白过表达的蛋白大分子药物，而且一般是和放化疗联合使用。

　　鼻咽癌概述鼻咽癌是人体的鼻咽组织的细胞发生恶性病变，导致细胞增殖失控的一种疾病。鼻咽癌最常见的类型是发生于鼻咽部的鳞状上皮细胞。

　　鼻咽癌好发于中国南部及东南亚地区，世界40%的鼻咽癌发生在中国。EB病毒感染是鼻咽癌的发病原因之一，EB病毒被国际癌症研究机构（IARC）定为I类致癌原。

　　目前，早期鼻咽癌的局部控制率达到90%以上，但中晚期鼻咽癌的远处转移率仍高达30%。

　　鼻咽癌的常规治疗鼻咽癌的治疗方案是依据其原发灶位置、以及其扩散程度。儿童鼻咽癌患者的治疗措施与成人的很大部分上是相同的。

　　0-I期鼻咽癌患者，一般采取放射治疗。

　　II、III、IVA和IVB期鼻咽癌，主要是新辅助化疗和/或靶向治疗2-3周期后行辅助化疗。

　　IVC期鼻咽癌患者，主要方案为化疗±靶向治疗，其中化疗方案推荐TPF方案（紫杉类+铂类+5Fu）或GP方案(吉西他滨+铂类)，靶向治疗可选择西妥昔单抗、尼妥珠单抗或恩度，根据病情决定是否使用放射治疗等等。

　　鼻咽癌的复发鼻咽癌的复发可能是局部复发或远端复发，远端复发是指肺或骨上的复发。根据复发的位置和程度来采取不同的治疗措施。主要措施为全身治疗，主要方案为化疗±靶向治疗，其中化疗方案推荐TPF方案（紫杉类+铂类+5Fu）或GP方案(吉西他滨+铂类)，靶向治疗可选择西妥昔单抗、尼妥珠单抗或恩度，根据病情决定是否使用放射治疗等等。

　　鼻咽癌相关的遗传突变基因突变是肿瘤产生的根本原因，因此鼻咽癌也有基因突变。

　　我们来看一下鼻咽癌的遗传突变情况。

　　鼻咽癌的遗传学突变和频率

　　上面这张图是发表在Nature Genetics杂志上的一篇研究论文，研究者对128个鼻咽癌患者进行全外显子组测序，揭示出的遗传学改变，从上面这个图可以看出鼻咽癌的遗传学突变种类很多，涉及到染色质修饰、细胞周期转化、细胞吞噬。

　　所以对鼻咽癌患者进行基因检测，找到突变，进行跨适应症用药的思路需慎重，因为即便是测也多数是测到图上的这些突变，而且上面的多数基因突变是没有药物的。推荐的是使用免疫组化的方法，检测下EGFR、MET、VEGF等蛋白的表达水平。

　　当然也不能完全否定，如果是PIK3CA的激活突变，可能会推荐mTOR抑制剂，KRAS或NRAS的则可能会推荐MEK抑制剂，不过这些频率都很低（小于5%）。

　　分子靶向治疗

　　靶向药物主要用于复发及转移鼻咽癌患者的治疗及同期放化疗中，晚期复发转移患者疗效欠佳，且患者较难获得完全缓解，平均肿瘤进展期为3-4个月。靶向治疗联合化疗药物治疗使得患者总体生存期达8-12个月。

　　1表皮生长因子靶点鼻咽癌的EGFR表达低于头颈肿瘤，但仍在80%以上（可用免疫组化检测），在非角化型鼻咽癌组织中表达率达90%以上，EGFR的高表达与鼻咽癌不良预后密切相关。

　　西妥昔单抗（爱必妥）第一种针对于此的靶向药物是西妥昔单抗（爱必妥），西妥昔单抗已经被FDA批准用于治疗鼻咽癌。常规运用西妥昔单抗联合放化疗治疗数据表明，III期及IV期鼻咽癌患者中，运用西妥昔单抗联合顺铂和调强放疗，无进展生存期达2年者为86.5%，但3-4级皮炎发生率达87%，3级放射性皮炎发生率为20%。

　　尼妥珠单抗（泰欣生）尼妥珠单抗也是靶向EGFR的蛋白大分子药物，2010年NCCN中国版头颈部肿瘤实践指南已将尼妥珠单抗作为联合放疗治疗鼻咽癌的方案之一。帕尼单抗帕尼单抗也是靶向EGFR的蛋白大分子药物，帕尼单抗能改善患者的PFS和ORR。吉非替尼（易瑞沙）在香港，吉非替尼已被运用于鼻咽癌复发或转移患者临床试验的第二阶段，两项临床研究中，给予鼻咽癌患者500mg/天吉非替尼，结果为阴性。不过另一项研究表明，有1例患者病情稳定超过8个月。且与血浆EB病毒水平下降有关。相关研究仍有单位正在进行，尤其在同期治疗上可能有获益。2血管内皮生长因子靶点VEGFR通过诱导血管生长，在鼻咽癌淋巴结转移中起主要作用，VEGF在鼻咽癌中的表达与肿瘤的血管生成及远处转移有关，抗血管生成疗法已在鼻咽癌临床前试验中得到了一定的验证。贝伐单抗（安维汀）一项多中心的临床II期研究发现，局部晚期鼻咽癌患者标准放化疗过程中，加入贝伐单抗能延缓亚临床鼻咽癌病情进展。这一治疗方案并不会引起3-4级患者的出血，46例患者中，仅有9例出现了因治疗引起的出血。平均2.5年随访时间中，2年局部无进展生存率为83.7%，2年无远处转移率为90.8%，2年无进展生存率为74.7%，2年总体生存率为90.9%。贝伐单抗在PFS、OS上皆显示出一定优势。舒尼替尼（索坦）舒尼替尼是多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制VEGFR1-3受体及其他血管生成受体。试验患者至少先使用过一种顺铂类药物治疗无效，且出现远端转移。试验的患者临床症状得到缓解，但由于13例受试者中9例出现严重的上消化道出血，2例出血或吐血，可能是肿瘤靠近主要血管或过高计量的放射治疗有关。索拉菲尼（多吉美）在一项I期临床试验中，受试患者服用索拉菲尼400mg，每天2次，患者主要是先前治疗复发或远处转移的头颈鳞状细胞癌或鼻咽癌患者，结果表明并没有在未分化肿瘤患者中出现部分缓解的情况。3PIK3CA/mTOR信号通路在目前的研究中，鼻咽癌患者在mTOR信号通路出现突变的概率还是很大的，因此雷帕霉素等成为鼻咽癌靶向治疗的方向。

　　在研究中发现依维莫司能协同作用于顺铂所致的抑制肿瘤生长作用，同时也能协同作用于顺铂耐受及顺铂敏感的鼻咽癌细胞株。因此联合运用依维莫司和顺铂可能是治疗鼻咽癌有效的方法。4其他方法Seliciclib

　　Seliciclib（Roscovitine ,CYC202）是一种有效的，选择性CDK抑制剂，作用于Cdc2，CDK2和CDK5时，无细胞试验中IC50分别为0.65 μM，0.7 μM和0.16 μM，对CDK4/6几乎没有作用。一项入组20名患者的临床实验中，患者每天服用400mg或800mg的 Seliciclib，每天两次，其中有7名患者在肿瘤大小上呈现25%的减少。该药目前仍处于临床阶段。

　　免疫治疗

　　1靶向EB病毒的特异性多克隆CTL（细胞毒T细胞）EB病毒与鼻咽癌的发生发展密切相关，EB病毒协助鼻咽癌细胞逃脱机体免疫监视。目前使用针对EB病毒的特异性多克隆细胞毒T细胞治疗鼻咽癌，有多项II-III期临床试验进行。以诱发免疫反应或回输在体外被激活的细胞毒T细胞进行治疗，即过继性免疫治疗。美国研究者应用自体EB病毒特异性细胞毒T细胞治疗10例晚期鼻咽癌患者，耐受性都较好，提示这是一种可行、安全且行之有效的方法。2免疫检查点抑制剂：PD-1鼻咽癌细胞PD-L1表达与肿瘤进展、淋巴结转移相关，PD-1过表达则预示着患者预后较差，倾向于复发、总生存期缩短。

　　2015年欧洲肿瘤大会上一项研究表明，使用默克公司的PD-1药物派姆单抗，大余五分之一的鼻咽癌患者表现出客观响应，三分之二患者的靶病灶呈现一定程度的缩小，中位缓解时间为10.8个月，鼻咽癌患者对派姆单抗的客观响应率为22.2%，皆为部分响应。

　　在44名患者中选择出41名PD-L1表达阳性的患者，这41名患者中有15个患者病情稳定，疾病控制率为77.8%。这说明PD-1或PD-L1可能使得派姆单抗效果会更好一些。

　　百时美施贵宝的PD1药物纳武单抗也在进行鼻咽癌的相关研究。LAG3是另一个免疫检查点影响免疫逃逸，目前也有临床I试验评估LAG3抗体的安全性和有效性。

　　总结鼻咽癌算是比较常见的一个癌种，不过目前通过我们文献查阅、梳理，没有发现特别好的治疗策略。一般在早期进行标准的放化疗，晚期则可以考虑在放化疗方案中增加靶向药物西妥昔单抗、贝伐单抗等。如果仍复发，且患者体征较好，则可以考虑使用免疫检查点药物PD1，另外我们看到免疫治疗领域里，有靶向EB病毒的免疫治疗临床研究，相信这些研究结果将会增加对鼻咽癌这种肿瘤的控制策略。

　　对于西妥昔单抗耐药的患者，是否有必要做二代基因检测，筛查出基因突变，看是否有跨适应症用药的可能性，建议条件准许的情况下可以尝试，但是不推荐，因为上面我们也看到了鼻咽癌的基因突变比较零散，也多数是没有靶向药物可获取的。

　　海得康发掘国际新药动态，为国内患者提供全球已上市药品的咨询服务，如丙肝新药印度吉三代、肝癌新药印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，帮助国内患者选择更新更有效的治疗药物和手段，更多药品信息及购药渠道，详询：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk     www.headkonmed.com