免疫检查点抑制剂在某些癌症病人体内可以很好地产生并维持响应；然而这些药剂，尤其是anti-PD1/ PDL1抗体只是在一小部分病人体内起作用。随着研究者对T细胞生物学和肿瘤微环境的了解逐渐加深，他们已经开始尝试把免疫疗法结合起来应用，使更多的癌症病人可以从这一类癌症治疗手法中获益。

　　易普利姆玛（Yervoy）与纳武单抗（Opdivo）的结合就是其中之一，并且已在临床试验阶段取得了令人欣喜的成果，美国FDA因此批准了这一疗法可应用于特定的黑色素瘤病人的治疗。

　　AACR期刊最近刊登了一组研究，揭示了结合两种免疫疗法可能造成的无法预期的副作用，讨论了两种药序贯治疗情况下，抑癌作用和存活率的提高背后有怎样的机制。研究强调了我们对现有临床试验阶段正在测试的免疫疗法的结合必须进行系统性的评估。

　　这项刊登在《Clinical Cancer Research》和《Cancer Immunology Research》上的研究，探讨了若把针对肿瘤坏死因子受体超家族成员4（亦称OX40）的抗体与anti-PD1抗体结合，是否可以提高抑癌响应和存活率。

　　然而这组研究发现，对小鼠联合使用两种疗法并不产生协同效应或累加效应；反而这种联合使用产生了不良效果--- anti-OX4抗体的有效作用被抵消了，T细胞凋亡，治疗效果和存活率均不如单一药物治疗。

　　Anti-OX40和anti-PD1的结合原理

　　当OX40兴奋剂被配体激活时，它会促使T细胞活化、分化和扩增，从而增强T细胞的效应功能和抑癌响应。PD1 是T细胞上的一个免疫检查点蛋白。Anti-PD1抗体通过PD-1向T细胞释放“制动”信号，这是癌细胞运用的信号，这样T细胞可以发挥抑癌功效。

　　在《Clinical Cancer Research》刊登的这项研究中，研究者做了一个试验，使用anti-OX40来激活带有人类乳腺肿瘤的小鼠体内的T细胞（该肿瘤对anti-PD1疗法不敏感），这种情况下，是否会发生anti-PD1耐药逆转。这种模式常常用来刺激绝大部分对anti-PD1疗法无响应的病人。数据显示使用联合疗法后，anti-PD1抑制了anti-OX4O的治疗效果，产生了细胞因子风暴式的事件，造成脾脏肿大，T细胞上的免疫检查点CTLA-4和TIM-3也随之增多。

　　作者表示，免疫疗法的联合使用及后续产生的急性细胞因子风暴响应可能会产生“打地鼠”效应，也就是说当一个检查点（比如PD1）被压制后，另一个抑制型受体会出现（比如TIM-3）。他们同时还表示这样可以有更多的机会对这些可作为生物标志物的受体进行监控，从而衡量结合疗法的使用成功率情况。

　　序贯治疗不失为一种解决方案

　　研究者发现PD-1阻断的时机对于结合疗法的效果很重要：首先用anti-OX40来激活T细胞，之后运用anti-PD1治疗，请注意顺序不要颠倒，上述方案可以显著提高结合疗法在小鼠（对anti-PD1不敏感）身上试验的效果。这一序贯治疗可以延缓肿瘤进展，30%的小鼠可见整体肿瘤衰退。

　　高级研究专家Bernard A. Fox博士是普罗维登斯癌症中心Harder Family 癌症研究荣誉主席，也是波特兰Earle A. Chiles研究中心分子与肿瘤免疫学实验室主任，他告诉我们：“我们的研究表明，使用anti-OX40治疗病人，接着再使用anti-PD1，这一方案值得研究和试验。这或许是最佳的搭配顺序，可以增加T细胞的增殖，减少T细胞死亡，保持T细胞数量同时而无需像许多其他抑制型受体那样需上调T细胞数量。”

　　《CancerImmunology Research》上刊登的这篇论文显示，在小鼠体内，anti-PD1和anti-OX40的同时引入抑制了anti-OX40对T细胞产生的特有的积极效果，压制了疗效。两种疗法结合后的负面影响是抗原特异性T细胞的诱导凋亡。

　　高级研究专家Samir N. Khleif博士是乔治亚癌症中心的教授、GRU杰出科学家、及临床医师，他向我们解释道：“化学疗法是，你先用一个锤子敲击肿瘤，再换另一个锤子敲击这个肿瘤。我们都知道大部分情况下结果是不错的。但是单用一种免疫疗法治疗病人可能改变肿瘤微环境和T细胞生物学信号，所以当你再启用另一种免疫疗法时，它的工作方式可能和之前预期的完全不同，并且造成与预期完全相反的结果。”

　　Khleif博士及其团队发现，使用了anti-OX40和anti-PD1的序贯治疗的疗效并不优于单独使用anti-OX40的疗效。与Fox及其团队的研究不同的是，接受了anti-OX40的小鼠仍继续接受了anti-PD1。

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