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肿瘤免疫疗法大放异彩
时间:2017-09-25   作者:PD1 【转载】   

  一周热点

  1. 治疗肝癌,Opdivo获加速批准

  9月22日,百时美施贵宝公司公布,美国食品和药物管理局(FDA)已经批准了Opdivo(nivolumab)用于治疗索拉非尼治疗失败或不可耐受的的原发肝癌(HCC)患者。

  该批准是基于CheckMate -040的研究结果的肿瘤反应率和反应持续时间,通过加快批准而获得的。CheckMate-040是PD-1抑制剂Opdivo(Nivolumab)治疗晚期或转移性肝细胞癌I/II期研究,从2012年9月开始,计划初步结束时间是今年12月。该研究合并了剂量爬坡和剂量扩张两个阶段,共纳入262例无法手术的晚期肝细胞肝癌患者,不考虑乙肝或丙肝病毒感染,允许曾行索拉非尼治疗。按照初治和索拉非尼经治进行分层以备后续分析。以下是今年的ASCO公布了CheckMate-040最新的患者随访数据:

  2017ASCO上CheckMate-040的研究结果:Ⅰ期剂量爬坡(n=48)给予Nivolumab 0.1mg~10mg/kg,每2周1次;Ⅱ期剂量扩增(n=214)给予Nivolumab 3mg/kg,每2周1次,直到疾病进展或不能耐受毒性。这一阶段将患者分为四个队列:索拉非尼初治/不耐受;索拉非尼治疗进展;HCV感染;HBV感染。Ⅰ期的主要终点是安全性/耐受性;Ⅱ期的主要终点是客观缓解率(ORR),次要终点包括持续缓解时间(DOR),疾病控制率(DCR)和总生存(OS)。

  最新随访结果如下:

  Ⅰ期试验并未达到最大耐受剂量;Ⅱ期试验患者的ORR为16.8%,中位DOR索拉非尼初治患者为17个月,索拉非尼经治患者为19个月,DCR达到68%。不同病因和肿瘤PD-L1表达情况下患者均对治疗产生了反应。

  Ⅱ期试验中患者12个月的OS率为59.9%;对Nivolumab治疗产生客观缓解的患者,中位至缓解时间为2.7个月,而中位持续缓解时间还未达到。Ⅱ期试验中,索拉非尼经治患者的中位OS还未达到,12个月OS率60%,18个月OS率44%;索拉非尼初治的患者12个月OS率73%,18个月OS率57%。Ⅰ期试验中已有37例患者超过15.0个月。Ⅱ期试验中,对于未感染病毒性肝炎的患者,索拉非尼初治和经治的ORR接近(21%vs15.5%)。

  安全性方面,Nivolumab治疗晚期肝癌与其他肿瘤相似,未出现新的安全警示。在Ⅱ期试验中,所有级别的治疗相关不良事件发生率为77%,但3~4级仅为23.5%,无5级事件出现。最常见的3~4级治疗相关不良事件为天冬氨酸转氨酶(4%)和丙氨酸转氨酶升高(6.5%),无临床表现。

  在晚期肝癌中,PD-1抑制剂Opdivo(Nivolumab)疗效显示出良好的持续性,总生存获益趋势令人鼓舞,安全性也能得到保证。

  2. 治疗胃癌,Keytruda获加速批准

  9月23日,默沙东(MSD)宣布,美国FDA已批准其重磅免疫疗法新药Keytruda(pembrolizumab)用于治疗罹患复发性局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌,且肿瘤表达PD-L1的患者。这也是在特定的胃癌患者人群中,美国FDA批准的首款抗PD-1疗法。

  以抗PD-1药物为代表的癌症免疫疗法在多种癌症的治疗上取得了良好的效果。这些PD-1通路抑制剂可阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用,激活T细胞对肿瘤进行杀伤。以Keytruda为例,这款抗PD-1抗体已获批治疗肺癌、黑色素瘤、以及膀胱癌等对人类健康危害巨大的癌症。

  此次获批是基于一项名为KEYNOTE-059的临床试验,该研究招募了259名患者,他们都已经接受了至少2次先前的系统性治疗,但疾病依旧出现了进展。试验里,这些患者进一步接受了每3周200毫克Keytruda的治疗。研究发现,在肿瘤明显表达PD-L1(综合阳性分数不小于1分)的患者群体内(约占总体的55%),Keytruda治疗的总体缓解率(ORR)达到了13.3%(95% CI: 8.2, 20.0),其中完全缓解率(CR)为1.4%,部分缓解率(PR)为11.9%。这些数据得到了美国FDA的认可。今年5月,Keytruda治疗胃癌的申请得到了优先审评资格。4个月后,这款新药顺利获批上市。

  3. 治疗胃癌,Opdivo在日本获批上市

  9月22日,百时美施贵宝公司宣布日本厚生劳动省(MHLW)已批准Nivolumab用于治疗不可切除晚期或复发性胃癌。

  胃癌在亚洲国家的发病率最高,是日本第二大最常见的癌症类型,2016年日本有近13.4万人被诊断为胃癌。虽然对于患者的早线治疗已有一些治疗选择,但几乎所有的晚期胃癌患者均会持续进展,这使得对创新疗法的需求更加迫切。

  本次批准是基于一项名为ATTRACTION-2(ONO-4538-12)的Ⅲ期临床研究结果。这是一项在日本、韩国和台湾地区进行的Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照的临床试验,用以评估Nivolumab的疗效及安全性。纳入的受试者为对至少两种化疗方案耐药或不耐受的不可切除经治晚期或复发性胃癌(包括胃食管交界处癌)患者。在此项研究中,对患者给予Nivolumab 3 mg/kg或安慰剂,每2周给药一次,治疗至疾病进展或因不可接受的毒性停药为止。

  在该项研究中,与安慰剂相比,Nivolumab使患者死亡风险显著降低了37%(HR 0.63 [95% CI: 0.51-0.78, p<0.0001])。此外,Nivolumab组12个月总生存率也显著高于安慰剂组,两组总生存率分别为26.2%(95% CI: 20.7-32.0)和10.9%(95% CI: 6.2-17.0)。在此项研究中,Nivolumab的安全性与既往实体瘤研究中表现的安全性相符。在Nivolumab组和安慰剂组,所有级别治疗相关不良事件(TRAE)发生率分别为42.7%和26.7%,3/4级TRAE发生率分别为10.3%和4.3%。在Nivolumab组,超过2例患者报告的3/4级TRAE包括腹泻、乏力、食欲下降、发热、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高和丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高。在安慰剂组,超过2例患者报告的3/4级TRAE为乏力和食欲下降。Nivolumab组和安慰剂组的因治疗相关不良反应(TRAE)所致的停药率相似,分别为2.7%和2.5%。

  此次Nivolumab在日本获批用于治疗晚期或复发性胃癌,为医生和患者提供了其迫切需要的新治疗选择。我们祝贺Nivolumab此次获批,并祝愿免疫疗法能为更多患者带来生活的改变!

  4.白血病新药组合Ⅲ期临床喜获成功

  9月19日,艾伯维(AbbVie)宣布,其与罗氏(Roche)共同开发的Venclexta(venetoclax,欧洲商品名为Venclyxto)与Rituxan(rituximab)联合使用,在治疗复发性/难治性慢性淋巴性白血病(CLL)的Ⅲ期临床实验中,显著延长了无进展生存期,达到了Ⅲ期临床试验的主要终点。

  Venetoclax是一款B细胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制剂。BCL-2在细胞凋亡(程序性细胞死亡)中发挥重要作用,可阻止一些细胞(包括淋巴细胞)的凋亡。Venclexta旨在选择性抑制BCL-2的功能,恢复细胞的通讯系统,让癌细胞自我毁灭,达到治疗肿瘤的目的。Rituximab则是一款经典的抗癌药,能靶向B细胞表面的CD20,促使恶性B细胞的死亡。研究人员们相信,将这两款血癌药物进行组合,能起到更好的疾病控制效果。

  这一假设在Ⅲ期MURANO临床试验中得到了验证。这项多中心、公开标签的随机3期试验评估了venetoclax + rituximab的组合疗法在复发性/难治性CLL患者中的疗效。研究发现,相比化疗药物苯达莫司汀(bendamustine)与rituximab的组合,venetoclax + rituximab显著延长了患者的无进展生存期(PFS),抵达了主要临床终点,为患者带来了福音。

  我们祝贺艾伯维与罗氏在这项临床试验中取得的出色数据,也祝愿这款新药组合能顺利上市,造福患者。

  5.专家投票6:6 舒尼替尼辅助治疗肾细胞癌上市前景不明

  辉瑞9月19日宣布,FDA肿瘤药物专家咨询委员会(ODAC)对于Sutent(舒尼替尼)用于辅助治疗肾切除术后复发的成人肾细胞癌患者的上市申请给出了6:6的投票结果。FDA将在2018年1月前做出最终审批决定。

  大约有75%的肾细胞癌患者属于非转移性的,这些患者中有70%~80%愿意接受肾切除术或肿瘤切除手术。接受手术切除的原发性肾癌患者中,有15%属于高风险患者,这些高风险患者中有60%会出现复发,并在5年内进展成转移性肿瘤。对于非转移性肾细胞癌患者,目前的治疗方案一般是手术后密切观察,复发风险较高的患者尚缺少好的辅助治疗药物。

  辉瑞基于S-TRAC研究的结果向FDA提交了此份sNDA。这项纳入615例接受过局部切除的复发风险较高的肾细胞患者的随机、双盲、安慰剂对照研究结果到达了主要终点,舒尼替尼相比安慰剂改善了患者的无病生存期(DFS)。相关结果发表在2016年10月份的《新英格兰医学杂志上》。

  Sutent是一种口服多激酶抑制剂,最早于2006年被FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌,目前已在119个国家获批,是处方量最大的RCC一线治疗药物。Sutent尚未获批用于RCC的辅助治疗。

  6.针对肺癌,艾伯维与BMS达成免疫疗法合作

  9月23日,艾伯维(AbbVie)与百时美施贵宝(BMS)宣布达成了一项临床试验的协议。这两家知名医药公司将把艾伯维的抗体药物偶联物ABBV-399与百时美施贵宝的免疫疗法Opdivo联合使用,治疗过量表达c-Met的非小细胞肺癌。这也是最近快速发展的免疫疗法组合中,值得关注的又一项试验。

  ABBV-399与Opdivo是两款有望改善肺癌患者病情的新药。ABBV-399是一款同类首个(first-in-class)的抗c-Met抗体药物偶联物,它由两部分组成,一部分是靶向实体瘤表面多见的c-Met,另一部分是化疗药物MMAE。按设想,这款抗体药物偶联物能将化疗药物有效递送到实体瘤附近,对肿瘤造成杀伤。Opdivo则是一款经典的PD-1通路抑制剂,目前已获批治疗多种癌症,其中包括了对肺癌的二线治疗。

  按照两家公司的计划,研究人员们将在一项1b期临床试验中评估组合疗法的耐受性与潜在的疗效。这款组合首先将用于c-Met过表达的非小细胞肺癌患者的治疗。如果一切顺利,它有望拓展到其他实体瘤领域。

  7. FDA大范围叫停PD1/PD-L1用于血液肿瘤的临床研究

  在今年6月Keytruda联合来那度胺或泊马度胺治疗多发性骨髓瘤的III期临床试验(KEYNOTE-183,KEYNOTE-185)因为出现患者死亡而被暂停后,FDA近日又部分暂停(partial hold)了罗氏Tecentriq联合来那度胺(Ib)或泊马度胺(Ib/II)治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的两项临床试验,以调查免疫检查点抑制剂与患者死亡之间的关系。

  因为是部分暂停,已经入组的患者和初步获得临床获益的患者可以继续接受Tecentriq治疗。罗氏表示会与FDA密切沟通并配合其调查。

  罗氏在一份公开声明中指出,我们认为FDA正在调查所有正在进行的anti-PD1/PDL1药物联合免疫调节药物用于血液肿瘤的临床研究,以判定患者死亡事件是否是该类药物治疗多发性骨髓瘤/血液癌症时会共同面临的一个问题。

  1周前,FDA刚刚暂停Opdivo用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的 I期CheckMate-039和CA204142研究以及III期CheckMate-602研究。在BMS披露临床试验部分暂停几个小时后,Celgene也宣布 Imfinzi联合其他免疫和化学疗法治疗血液肿瘤的6项临床研究被FDA全部或部分暂停。

  FDA在声明中指出,当局正与开展PD-1/PD-L1联合其他免疫调节剂治疗血液肿瘤的临床试验的赞助方沟通。FDA会采取适当措施来确保入组患者的权益,研究者、医生也需要明白这种在研疗法的临床风险。

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