对治疗丙型肝炎的直接抗病毒小分子药物或“DAA”药物有了解的人不会陌生“吉一代”、“吉二代”、“吉三代”这几个词，它们对应了来自同一家公司的三种直接抗HCV药物。其中，“吉一代”索磷布韦（已在中国取得上市许可，商品名索华迪）同时还是“吉二代”、“吉三代”的重要组成部分。该药先后获得美国FDA颁发的突破性疗法认定与优先审评资格。《细胞》杂志上曾有文章将索磷布韦的成功称为“这一代人在公共卫生领域取得的最重要成就之一。”

　　我国肝病医生对索磷布韦治疗慢丙肝的疗效和安全性可能已经了然于胸，不过今天，让我们从另一个角度来认识这个重磅药物。

　　2016年秋，有“诺贝尔风向标”之称的美国科学最高奖拉斯克奖的临床医学奖项颁给了三位科学家，他们在索磷布韦的研发道路上起到了关键性作用，他们是：美国华盛顿大学圣路易斯分校Charles Rice教授、德国科学家Ralf Bartenschlager教授和美国Michael Sofia博士。

　　在发现HCV后的很长一段时间里，体外复制产生HCV的尝试无一不以失败告终。这使得新药研发止步不前。

　　1997年，《科学》杂志发表了Rice教授的研究成果，获得了第一个突破--找到了能感染动物模型的HCV RNA序列。他比较了大量从患者体内分离出的HCV RNA，找到了它们的“共有序列”（consensus sequence）。这条“标准”RNA成功引起了实验动物（猩猩）感染丙型肝炎。这项突破性进展刊登在《科学》杂志上。

　　1999年，《科学》杂志发表了由Bartenschlager教授取得的第二个突破--找到了HCV复制的细胞模型。他对HCV的共有序列进行了编辑加工，一方面只保留病毒复制所需的最少信息，提高其复制效率，另一方面，他们在这段经删减的RNA序列上加了一段G418抗性基因。通过上述方法，他发现了首个能支持HCV高效复制的细胞系。

　　2000年，Rice教授团队独立开发出的支持HCV复制的细胞系也宣告成功，同样发表在《科学》杂志。

　　支持HCV体外复制的细胞模型的开发成功，打破了HCV新药研发的久冻之冰。

　　2005年，Sophia博士加入Pharmasset公司，参与PSI-6130的开发。PSI-6130是一种核苷类似物，能靶向HCV的RNA聚合酶，从而抑制病毒RNA的合成。该化合物在体外抗病毒作用良好、耐药性低，但容易降解，影响其在体内的疗效。

　　针对是否需要开发新的核苷类似物，当时公司里保守和消极的声音占多数，但Sophia博士并未放弃，而是在不懈努力下，澄清了核苷类似物起效的机制，完成了一系列前体药物的结构改造，这中间很多尝试甚至是在体内实验中从未成功过的。

　　这些努力给Sophia博士带来了PSI-7851，它在临床前试验中的表现满足大家预期，一度让人们以为成功就在眼前。遗憾的是，PSI-7851并未获得成功转化，因为人们无法有效控制其合成步骤，将产生一系列异构体并带来各种预料外的效应。

　　在一次又一次的失败中，研发团队独辟蹊径，开发了新的合成技术，获得了PSI-7851的一种异构体，PSI-7977。这个冷冰冰的编号所代表的分子实体就是后来鼎鼎大名的于2013年在美国获批正式用于丙肝患者的索磷布韦。

　　索磷布韦，英文为sofosbuvir，其前面几个字母正是来源于Sophia博士的姓氏，称其为索磷布韦之父也毫不为过。

　　随后，索磷布韦成为多种治疗方案中的主要成分，与干扰素、蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂等联用，给众多丙肝患者带去了治愈希望。

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