20、21世纪因其显著的进步与成就而引人瞩目。身处这个时代的人类，曾在20世纪初的1903年亲眼目睹莱特兄弟在美国北卡罗来纳州试飞第一架可持续飞行的载人飞机，也在1969年经历了人类登月的重大时刻。但谁能料想，到如今，手机的计算功能竟然能够超过首次登月的宇宙飞船——阿波罗11号！

　　相比之下，抗癌的战争就要艰难得多。即便不断有惊人的科学发现和更好的治疗手段降低癌症的发生率和死亡率，但它依然是一类极具挑战的疾病。如同一场棋局，我们必须先行一步，来应对这个机智狡猾的对手。它会突变，扩散，再突变，形成特异的肿瘤。癌细胞还能躲过免疫系统的围堵，它似乎能够通过免疫检查点，向免疫细胞示威：“不许杀我！”彼此对峙、僵持不下，在其周围构建一个抑制免疫的微环境。

　　今年9月，美国FDA刚刚授予PD1抗体抑制剂——Optiva （Nivolumab）的快速审批资格。Optiva属于免疫检查点抑制剂，适应症是：先行服用过多激酶抑制剂索拉非尼（sorafenib）的晚期肝癌患者的二线治疗。过去10年中，索拉非尼（sorafenib）一直是晚期肝癌系统治疗的王牌药物，但没有相应的二线疗法。许多药物都在耗时耗力的临床III期试验中败北。

　　斯坦福大学医学中心的肿瘤学首席科学家乔治•斯莱奇博士将癌细胞分为“聪明的癌细胞”和“笨的癌细胞”。笨的癌细胞具有显性的驱动突变和低突变负荷，使它较易受到靶向药物的攻击——例如，用于治疗慢性髓细胞样白血病（CML）的格列卫/Glivec（伊马替尼/imatinib）。“聪明的癌细胞”有较多的驱动突变及大量突变负荷，应对这类癌细胞可能需要采取联合战术，如同对弈，除非步步为营，否则满盘皆输。问题在于，肝癌是那种“聪明过头的癌细胞”，它的驱动突变不明确——意味着没有癌基因成瘾，而且微环境复杂，有免疫抑制性。目前，肝癌治疗的指南是基于5-FU的联合化学疗法，尽管肝癌有典型的多重耐药机制。

　　2017年，在晚期肝癌药物研发毫无起色的10年之后，系统性治疗的王牌——索拉非尼（sorafenib）——终于摘得王后的桂冠，成为二线疗法。事实上王后还不止一位！瑞戈非尼（Regorafinib），一个与索拉非尼（sorafenib）非常相似的口服多激酶抑制剂（两者的机制类似：阻断数种促进癌细胞生长的酶，包括与血管生产相关的酶）获得FDA批准，成为晚期肝癌的二线保守疗法。在临床III期的随机试验中，该药物的患者总体生存期（10.6个月）超过了安慰剂组（7.8个月）。瑞戈非尼（Regorafinib）的应答率超过11%，而安慰剂组为4%；疾病控制率为65%，超过了安慰剂组的36%。

　　接下来是具有里程碑意义的Checkmate 040试验——抗PD-1抑制剂抗体nivolumab的剂量递增组（48位患者）I~II期临床，以及214位患者的剂量扩增组试验。他们大多数是服用过索拉非尼（sorafenib）但治疗失败的患者（70%），尽管他们中有30%是首次服用索拉非尼（sorafenib）。在接受过索拉非尼（sorafenib）治疗的患者中，总体应答率为19%（结合队列为14.3%），疾病控制率则为56%。甚至有3%的患者的病情得到完全缓解，这在晚期肝癌的靶向疗法中从未有过。这些令人震撼的结论可与ytrium90对局部晚期肝癌进行局部治疗相媲美。

　　扩展队列的生存期中位数为15.6个月。在治疗结束后的18月，接近一半的晚期肝癌患者依然健在。据观察，Nivolumab的总体耐受性良好，所报告的疲劳、皮疹，以及少数免疫相关不良反应，如甲状腺炎等，都很容易得到控制。有11％的患者因副作用停用Nivolumab。携带乙型肝炎病毒的晚期肝癌患者的应答不及没有感染病毒的患者，这让我意外。乙型肝炎病毒蛋白是外来抗原，我们原本期待新觉醒的处于激活状态的T细胞对它发挥作用。也许因为其外周耐受性已被破坏，从而不能产生有效的靶向作用。第二个意外是，无论是否存在PD-L1表达，肿瘤都会发生应答。因为一度，PD-L1表达被看做是抗PD-1治疗的生物标记物。

　　“携带乙型肝炎病毒的晚期肝癌患者的应答不及没有感染病毒的患者，这让我意外。乙型肝炎病毒蛋白是外来抗原，我们原本期待新觉醒的处于激活状态的T细胞对它发挥作用。也许因为其外周耐受性已被破坏，从而不能产生有效的靶向作用。第二个意外是，无论是否存在PD-L1表达，肿瘤都会发生应答。因为一度，PD-L1表达被看做是抗PD-1治疗的生物标记物。”

　　FDA此次里程碑性质的审批是基于临床I期和II期结果得出的，而不是基于以总体生存率为主要终点的III期临床试验。这意味着，监管部门已经理解，肿瘤药物的研发，从I期到III期临床是一个漫长的过程，达5年之久，花费超10亿美元，且伴随着极高的失败率。Nivolumab 在Checkmate 040试验中的应答很显著且持久，能延续至3年以后。过半的患者应答超过12个月。

　　在全球，肝癌是第二大癌症致死元凶，而且是美国癌症死亡率上升速度最快的病种。非酒精性脂肪肝炎的流行性增长和代谢综合症成为了肝癌发病的主要原因。这不能怪肯德基和麦当劳，因为新加坡的当地饮食比如炒粿条和鸡肉饭也同样脂肪和碳水化合物超标。

　　作为全球第五大癌症的肝癌，仅有一个药物在过去10年中获FDA批准，而且没有其他有效的辅助疗法（用于对肿瘤切除术患者的治疗，以防复发）。在一项主要III期随机辅助试验中，索拉非尼（sorafenib）未能显示出对接受过切除术的肝癌患者的生存率有所改善。而辅助治疗则是对大多数癌症的标准治疗路径，包括肺癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌和胃癌。

　　我们期待着III期随机临床试验Checkmate-459的结论，这是一项Nivolumab 与 索拉非尼（sorafenib）作为晚期肝癌一线用药的经典对照试验。其重要终点是总体生存率和疾病进展时间。在用索拉非尼（sorafenib）治疗时，其抗血管生成作用能使癌症血管正常化，改善免疫微环境，增加PD-L1表达，进一步提高免疫治疗效果。

　　令我们好奇的是，在没有先行服用索拉非尼的情况下，将Nivolumab 作为肝癌一线用药又会怎样。Checkmate-459试验的中期分析目前正在进行，且被寄予厚望。晚期肝癌治疗领域，有一个新药将有可能取代索拉非尼（sorafenib）身为一线用药的地位。对抗癌症的战场上，无数小兵身先士卒，才成就了新的王者。

　　至少有一点是确定的——肝癌战役中新的白衣骑士将来自于活跃的抗肿瘤免疫领域。肝癌治疗的变革终将在这里发生。

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