1.什么是靶向治疗？和化疗相比有什么不同?

　　除了常规的手术、放疗、化疗、生物治疗和中医中药治疗外，针对肿瘤在器官组织、分子水平的靶点不同，可以使用不同的靶向治疗技术进行靶点治疗。局部的病灶靶点可以用局部靶向消融治疗、靶向放射治疗、放射性粒子植入靶向内照射治疗、高能聚焦超声治疗、血管内介入治疗和局部药物注射治疗。分子靶向治疗的靶点是针对肿瘤细胞的恶性表型分子，作用于促进肿瘤生长、存活的特异性细胞受体、信号传导等通道，新生血管形成和细胞周期的调节，实现抑制肿瘤细胞生长或促进凋亡的抗肿瘤作用。相比于传统的化疗来说，靶向治疗的一个巨大优点体现在其“精准性”上。传统的药物治疗，即化疗，有时“敌我不分，靶点瞄得不准”，就像“集束炸弹”，杀伤力巨大，但在杀伤癌细胞的同时，对正常细胞组织也有一定损伤，甚至有时引起一些较严重的副作用。而靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点，来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，实现精准治疗。

　　根据靶向部位的不同，又可以将肿瘤靶向治疗分为二大类，即肿瘤细胞靶向治疗和肿瘤血管靶向治疗。肿瘤细胞靶向治疗是利用肿瘤细胞表面的特异性抗原或受体作为靶向，而肿瘤血管靶向治疗则是利用肿瘤区域新生毛细血管内皮细胞表面的特异性抗原或受体起作用。虽然那些针对肿瘤细胞的单克隆抗体的靶向特性在某种程度上提高了局部肿瘤组织内的浓度，但由于这些大分子物质要到达肿瘤细胞靶区，仍然需要通过血管内皮细胞屏障，这一过程是相对缓慢的。而血管靶向药物则有很大的优势，在给药后可以迅速高浓度地积聚在靶标部位。

　　2.目前临床常用的靶向药物有哪些？

　　近年来,肿瘤靶向治疗的进展随着分子生物学技术的发展和对发病机制从细胞、分子水平的进一步认识已经进入了一个全新的时代。这些领域的进展很快，在临床取得了很好的效果。根据药物的作用靶点和性质，可将主要分子靶向治疗的药物分为以下几类：

　　1）.具有靶向性的表皮生长因子受体(EGFR)阻断剂，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa,易瑞沙)；埃罗替尼（Erlotinib, Tarceva）；ZD1839(Iressa)可以增加PDD、CBP、Taxol、Docetaxel及ADM等药物的抑瘤效果,但不增加Gemzar的抑瘤作用；OSI-774(Tarceva, erlotinib)也是一种表皮生长因子受体-酪氨酸激酶( EGFR-TK)拮抗剂,属小分子化合物。2002年9月,美国FDA批准其作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗方案。OSI-774对头颈部肿瘤和卵巢癌也有效；联合化疗治疗胰腺癌的III期临床试验研究正在进行之中；在欧洲进行了OSI-774联合健择+顺铂治疗非小细胞肺癌的III期临床试验研究；在美国也进行了OSI-774联合泰素+卡铂治疗非小细胞肺癌的III期临床试验研究；有些临床试验研究有了初步的结果。Glivec (STI571, imatinib,格列卫)是一种酪氨酸激酶抑制剂,属小分子化合物用于既往干扰素治疗失败的CML慢性期患者有效率达100%，对Ph阳性的急性淋巴细胞性白血病(ALL ) 缓解率也高达70%，Glivec还显示对胃肠道恶性间质细胞瘤(GIST)患者的疾病控制率达80%～90%；对化疗和放疗高度拮抗的恶性胶质瘤(最常见的脑肿瘤)可能有效。

　　2）.针对某些特定细胞标志物的单克隆抗体，如西妥昔单抗（Cetuximab, Erbitux）；抗HER-2的单抗，如赫赛汀（Trastuzumab, Herceptin）；

　　抗EGFR的单抗，如C225 (Cetuximab, erbitux)提高了5-Fu和CPT-11治疗后失败的结肠癌患者的获益率。显示只要阻断了EGFR,就能重新获得对化疗的敏感性, EGFR抑制剂在一线联合方案的使用有可能效果会更好。抗Her-2单抗赫赛汀(Herceptin)在体外试验中，3 - 100mg/kg均有明显的抑瘤效果。赫赛汀与阿霉素和紫杉醇均有协同抗癌作用,而赫赛汀与紫杉醇的协同作用更为明显。抗CD20抗体(mabthera, rituximab) 已被批准用于低度恶性B细胞淋巴瘤的治疗,并正在探索与化疗联合用于恶性度高的淋巴瘤的治疗。

　　3）.酪氨酸激酶受体抑制剂，如克唑替尼（Crizotinib，Xalkori）

　　克唑替尼™（赛可瑞®），是一种酪氨酸激酶受体抑制剂，靶向分子包括ALK、肝细胞生长因子受体（HGFR，c-Met）和RON，获得美国食品和药品管理局（FDA）批准用于治疗间变型淋巴瘤激酶（ALK）基因重排的非小细胞肺癌（NSCLC）。易位可促使ALK基因引起致癌融合蛋白的表达。ALK融合蛋白形成可引起基因表达和信号的激活和失调，进而促使表达这些蛋白的肿瘤细胞增殖和存活。克唑替尼™在肿瘤细胞株中对ALK和c-Met在细胞水平检测的磷酸化具有浓度依赖性抑制作用，对表达EML4-ALK或NPM-ALK融合蛋白或 c-Met的异种移植荷瘤小鼠具有抗肿瘤活性。

　　4）.抗肿瘤血管生成已研制的药物，有bevacizumab和内皮抑素endostatin等，Bevacizumab (avastin, rhuMab-VEGF)是重组人抗VEGF配体单克隆抗体, Endostatin是一种内源性抗血管生成因子,分离自血管内皮瘤。

　　分子靶向治疗药物的研发与应用,对原有的肿瘤治疗学观念与模式将产生巨大的影响，但尽管已取得了一定的疗效，仍有很多问题有待解决，例如:疗效的预测问题,若能预见性地使用于可能有效的患者,则可避免不必要的经费投入；怎样与传统治疗方法配合以达到提高疗效的目的；分子靶向药物的耐药性问题等等。相信随着肿瘤分子生物学研究的不断深入,药物作用机制将会进一步阐明,药物应用的个体化将会成为可能，更多的肿瘤患者将会从中受益。

　　5）.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼（Imatinib）和达沙替尼（Dasatinib）；

　　6）.血管内皮生长因子受体抑制剂，如Bevacizumab(Avastin)；

　　7）.抗CD20的单抗，如利妥昔单抗（Rituximab）；

　　8）.IGFR－1激酶抑制剂，如NVP－AEW541；

　　9）.mTOR激酶抑制剂，如CCI－779；

　　10）.泛素－蛋白酶体抑制剂，如Bortezomib；

　　11）.其他，如Aurora激酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。

　　3.如何看待靶向治疗

　　随着第一个靶向药物格列卫在胃肠道间质瘤治疗中的运用，肿瘤的治疗进入了靶向时代。2015年1月20日，美国总统奥巴马在国情咨文中提出“精准医学计划”，指出“精准医学”已带来一些癌症治疗方式的转变，比如，对于乳腺癌、肺癌、结直肠癌以及黑色素瘤和白血病患者，基因检测已成为诊疗、预后判断不可或缺的一部分。这一说法经媒体报道后被民众不断放大，让普罗大众一时感到医学领域已经全面进入了精准医疗时代。诚然，相比于传统的化疗方式，靶向治疗能够在减少对正常组织破坏、减轻副作用的前提下，达到更好的疗效，具备改善生存质量的优点。且美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，简称FDA）已经批准了72种靶向治疗药物，给我们带来许多惊喜，使靶向治疗成为了很多患者眼中的“抗癌利器”、“救命稻草”。然而，伴随着靶向治疗日渐被“神化”，许多患者对靶向治疗寄予了过高的期望，使盛名之下其实难副的情况越来越多，往往满心期望换来的却是“人财两空”的悲惨结局。

　　4.靶向治疗能不能明显提高患者的生存率？能否提高所有肺癌患者的生存率？

　　目前大家对肺癌靶向治疗最熟悉的就是易瑞莎、特罗凯、凯美纳这三个药物。这三个药物其实作用机制大同小异，基本机制是一样的，他们给EGFR （表皮增长因子）突变的病人（有此靶点病人）的治疗生存期带来了巨大的变化。使他们的中位生存期从原来的一年左右一下提高到两年半到三年的生存期。这类药物对有这类基因突变的患者生存期的延长是非常明显的，是革命性的变化。

　　一部分肺癌，比如EGFR突变阳性的病人对易瑞莎、特罗凯、凯美纳统称对TKI的药物敏感的病人，生存期的改善那是非常明显的，基本可以使病人的生存期一下子翻了两倍到三倍的时间。但是对于基因突变阴性的没有突变的病人我们到今天为止的治疗还是进步有限，但是也在进步，进步相对来说有限，这样的病人生存期在一年到一年半。

　　5.是不是所有的肺癌患者都推荐去做基因检测，首先要检测什么样的基因？

　　各种条件都允许的话，我们建议是所有的患者都做检测。首先应该检测EGFR基因，其突变阳性的概率在我国非小细胞肺癌人中能够达到30%以上，等于1/3的病人一线就适合吃TKI药物。患者等待基因检测可能需要较长的时间（两周），但是这个等待是值得的（为决定治疗方案）。还有EML4-ALK另一类融合基因的检测，如果这个细胞发生融合基因表达阳性的话，另有靶向药物治疗，疗效类似于现在的易、特、凯对EGFR突变阳性病人治疗，但是发生率在我国加起来不过10%，我们优先做EGFR基因检测，再做EML4-ALK检测。

　　6.哪些人群比较容易突变，跟性别、年龄、种族有没有关系？

　　EGFR基因突变在白种人群里面，整体突变的机会低于百分之十几，而我们中国人全部非小细胞肺癌有30%多，纯腺癌能达到50%的突变。虽然易、特是西方公司发明的药物，但是实际上真的是给我们中国人带来的利益远远大于给西方人，有人称之为上帝给中国人带来的礼物。从人群来说，一般就是女性、不吸烟、腺癌这一类的病人突变率甚至能高达百分之六七十，这一类是高突变的，另外年纪大的一些人可能突变率要比年龄小的一些人突变率高一点，70岁以上的突变率要高于50岁以下的突变率。

　　7.目前为止肺癌靶向治疗常用的药物都有哪些？

　　肺癌靶向药物有几类，一类是TKI类药物。这其中最典型的是EGFR基因突变类的药物，包括刚才说的易瑞莎、特罗凯、凯美纳。还有一类被大家忽略的单抗类的药物，作用在细胞膜外的单克隆抗体，也是阻断这一条通路的药物。还有抗血管生成的药物，但是这些药物都需要和化疗联合在一起，要严格限制。任何药物都要在专业医生指导下，有它相关的毒性和副反应。医生一定会跟你讲你在其中获得的利益和相关副反应及风险，权衡完了以后而且要在监测之下才去治的，不是简单用药。

　　8.肺癌靶向治疗的疗程是如何确定的？

　　靶向治疗目前传统的以一天一片易瑞莎、特罗凯、凯美纳这样的药物为代表，它的流程是目前吃一个月看疗效，看肿瘤有没有增长，如果一个月肿瘤长大了我们认为这个药是没效的，肿瘤没增长和肿瘤缩小这一类的病人我们主张一直吃到肿瘤进展为止。还有抗血管生成的这些药物跟化疗联合在一起，只要做化疗它同时会用，当化疗打到一定周期不做了以后，经济条件允许又没有不能耐受的副反应，一个月用一次一直用到疾病进展，这叫做维持治疗。

　　9.肺癌靶向治疗能和放化疗同时进行吗？

　　先化疗还是先靶向药物治疗，由医生，患者商讨后决定，但目前不主张同时使用，主要是不增加疗效。另外，目前尚未发现先打化疗，无效后再吃TKI类的药物会降低了TKI类药物的疗效，放疗也是同样的，不会影响。抗血管生成药物，还有单抗类的药物必须要跟化疗联合在一起才有效才能起到明显的效果。至于放疗，有些药物是可以的，没有看到严重的不良反应。肺的放疗跟TKI类的药物联合会不会增加放射性肺炎相关的研究，目前为止并没有看到明确的数据增加，但是毕竟目前的相关数据和相关的资料还不够特别充沛，但是在某些特定的病人某些在医生觉得需要的时候这样做我觉得是没有问题的。

　　10.放化疗刚刚结束的时候，有的病人有肿瘤缩小的趋势，这样的病人有医生建议服用靶向药物，这样的方式是否合适？

　　这是非常值得争论的问题，在医生之间也有争论。原则上如果有瘤负荷比较多，我们考虑提前把TKI类药物加上去，如果疗效非常好或者病人耐受比较差或者各种各样的其它情况我们可以休息一段时间，等疾病进展了再吃TKI类的药物。还有分期不同，比如放化疗ⅢAⅢB期的放疗化疗同时做的病人，病灶局限在放射野之内，这一部分病人放化疗结束以后其实目前并不主张用TKI类药物。有一些Ⅳ期的病人在某种情况下换药维持，那个是需要医生根据病人的具体情况来具体是不是用，不能一概而论是还是不是，还需要专业医生做分析。

　　11.靶向治疗常见的副作用有哪些？

　　主要副反应就是皮疹、腹泻、皮肤瘙痒这些问题。但是这些问题轻的没有什么特别的处理。皮肤科抹一些带有激素抗生素的软膏，如果实在难以耐受需要停药，我们先在停药之前一天一片改成隔天一片看一下，这都是没办法的办法。实际上我们并不主张这样，并不愿意让病人停药，毕竟肺癌是要人命的我们还是愿意足量足疗程给药。而实际上因为不能耐受副作用而停药的患者非常少，可能在3%—5%左右。

　　12.吃了靶向治疗药物几个月以后疗效下降，这个是不是证明已经耐药应该换药了？

　　这个也是很有争议的问题，疗效下降指的是什么？可能有些病灶增大了，有些病灶没有变化，有些病灶缩小了。举个例子，比如病人吃TKI类药物，肿块5公分变3公分变2公分一直2公分，就认为对病人有效，我们一直吃下去。但是肿瘤从最小2公分一下子长到3公分我们就认为是肿瘤进展了。但是是不是就应该立刻停药或者换药，目前还有争论。

　　13.靶向药物耐药后怎么办

　　靶向药物虽然通常疗效不错，适用患者响应率很高，但耐药性几乎不可避免。耐药后怎么办？从使用靶向药物的第一天起，这就是每位患者都想了解的问题。这个问题没有统一答案，根据不同癌症类型，不同靶向药物，不同耐药的原因，可能性非常多。我们能做的，就是通过学习，争取做出成功机会最大的选择。

　　14.EGFR-TKI的耐药

　　对于携带特定EGFR突变的肺癌患者，吉非替尼等第一代靶向药物无疑是患者的福音，遗憾的是治疗过程中总是不可避免地产生耐药性。耐药性产生的机制有很多，包括：(1)EGFR的20号外显子二次突变T790M；(2)癌基因MET或人表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)扩增；(3)KRAS基因突变；(4)酪氨酸受体激酶(如AXL)和胞外信号调节激酶(如ERK)的活化；(5)核转录因子κB(nuclearfactor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, NF-κB)或白细胞介素6受体的活化激活了STAT3通路。其中最常见的是EGFR的T790M突变，约一半左右的肺癌患者耐药后均能检测到该突变。

　　针对EGFR-TKI耐药而设计的新药AZD9291(商品名tagrisso)是一种口服的小分子第三代EGFR-TKI，能同时对付NSCLC的EGFR基因突变和EGFR-TKI获得性耐药(T790M)。2015年11月13日，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)通过快速通道批准了口服新药AZD9291正式上市。FDA批准AZD9291是基于两项AURAⅡ期临床研究的数据(AURA扩展研究和AURA2)。这两项研究证实了AZD9291在411例EGFR-TKI治疗后进展出现EGFRmT790M的晚期NSCLC患者中具有疗效，ORR为59%(95% CI为54%～64%)，其中ORR是肿瘤收缩的评价指标。在一项63例患者参与的支持性Ⅰ期研究中，ORR为51%，中位应答时间为12.4个月。

　　TIGER-X研究是对另一个第三代EGFR-TKI药物rociletinib(CO-1686)进行的Ⅰ～Ⅱ期临床研究，共入组既往接受了EGFR-TKI治疗后疾病进展(progressive disease, PD)、T790M突变阳性的晚期或复发NSCLC患者456例，部分患者具有配对的血浆标本。结果显示，对于既往TKI治疗PD的EGFR突变型NSCLC患者，推荐剂量(500 mg，2次/d)下，rociletinib具有良好的活性和耐受性，ORR为60%，DCR为90%，3级高血糖发生率为17%，因不良事件终止治疗发生率为2.5%。所有患者的中位PFS为8.0个月，无脑转移的患者中位PFS为10.3个月。同时研究发现，血浆检测是T790M突变初试筛选的可行方法，血浆T790M突变阳性患者的ORR为57%。由于rociletinib的安全性原因，在2016年其Ⅲ期临床研究被美国FDA叫停。

　　BI1482694也是一个抗EGFR-TKI耐药(T790M突变)的新药，近日被美国FDA授予靶向EGFR的TKI突破性疗法认定。针对BI1482694的早期临床试验显示，ORR达到62%，而中位缓解时间尚未得出。目前，勃林格正在开展针对EGFRT790M突变的NSCLC患者的Ⅱ期临床试验，预计2017年将会进行Ⅲ期临床试验。

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