10月23日~24日，2017第四届全国功能基因组学高峰论坛在北京举行，该会议由北京百迈客生物科技有限公司主办，作为支持媒体全程参与大会。

　　众所周知，经魏泽西事件发酵后，肿瘤免疫治疗在中国历经了较曲折的发展路径，时至今日，我国也未正式放开细胞免疫治疗。虽然曾经的DC-CIK没能成功挽救年轻生命，但同属于细胞免疫治疗的CAR-T及免疫检查点抑制剂疗法，今年以来却愈演愈烈，发展势头强劲，尤其是FDA先后批准的几个疗法，更是吸引了全球科学家的眼光。

　　肿瘤免疫治疗，以细胞免疫治疗和免疫检查点抑制剂治疗为热点。前者的原理是将患者体内免疫细胞拿到体外进行改造，让经改造的细胞具备对癌细胞更有效、更精准的免疫能力，再回输到患者体内后，定向消灭癌细胞。

　　迄今为止，美国已有两个CAR-T获批上市了，但国内仍处于监管禁止状态。10月20日，美国FDA批准了第二个CAR-T新药，名为Yescarta，用以治疗弥漫性大B细胞淋巴癌，而7月份，FDA就批准了首例CAR-T疗法，即CTL019治疗 3~25岁的复发或难治性急性淋巴细胞白血病患者。

　　作为最有前景的肿瘤治疗新晋“网红”，CAR-T通过使用修复的免疫细胞攻击并摧毁恶性肿瘤，从2013年末逐渐兴起。目前应用较多的是白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、脑胶质瘤等恶性肿瘤领域，但在患者更集中的实体瘤市场，CAR-T疗法似乎还难以施展拳脚，其强大作用至今没有显现出来。

　　业内专家指出，这主要源于血液肿瘤的形态是松散的单个肿瘤细胞，有利于被改造的CAR-T细胞识别和消灭，但实体瘤是致密包块，好比团伙作案，CAR-T细胞实力单薄，不能团灭敌人。所以实体瘤是一种需要综合疗法的疾病，需要针对实体肿瘤微环境设计更能干的CAR-T细胞。

　　据媒体报道，遥遥领先的美国是CAR-T疗法的起源地，诺华、Kite和Juno等巨头企业都处于领先地位，引领行业潮流。国内来看，复星医药、西比曼、博生吉、中源协和、爱康得、科济生物、恒瑞医药等诸多公司走在前列。

　　实际治疗中，CAR-T治疗联合临床上其他手段往往有更好效果。北京医院生物治疗中心主任马洁表示，对于自体或异体造血干细胞移植治疗，CAR-T都是一种较好的联合性细胞免疫疗法，能将患者体内的 T 淋巴细胞分离，在体外进行基因改造，再回输体内，特异性杀伤肿瘤。因此造血干细胞移植联合 CAR-T 细胞治疗癌症已成为重要研究方向。

　　今年7月的ASCO大会上，还有科研人员汇报了伊布替尼联合CAR-T细胞疗法可能会改善慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的反应率。另外此前也有罗氏的PD-L1抗体与Kite的CAR-T疗法联姻、产生协同效应的报道，所以将肿瘤免疫疗法与化疗、放疗和靶向治疗等手段联合使用已逐渐盛行。

　　虽然CAR-T在部分肿瘤治疗中表现惊人，但其规模化生产和走向商业化，目前还难以全面实现。马洁主任认为，因为CAR-T细胞是个体化治疗，病人同样的血液取出的细胞状态就不一致，要实现标准化还较遥远，除非技术上允许异体细胞免疫治疗，所以从手工化到自动化还需要一个过程。

　　确实，传统的自体CAR-T细胞制造来源不同起始原料，制造成本高，可重复性低，缺乏商业可行性，为打破制造限制，不少公司正致力于开发自动化的设备和平台。据报道，博雅控股集团旗下的CAR-TXpress平台最近就自主研发了CAR-T制备自动化解决方案，包括T细胞的分离、纯化、培养、洗涤以及单盒式自动冷冻保存和检索等。所以虽然自动化非常困难，但仍是今后的发展趋势和方向。

　　免疫检查点抑制剂是肿瘤免疫治疗的另一热点。其主要概念是免疫细胞会产生抑制自身的蛋白小分子，肿瘤细胞利用这种机制，抑制免疫细胞。从人体免疫系统中逃脱存活下来，免疫检查点抑制剂类药物，可解除这种抑制作用，让免疫细胞重新激活工作，消灭癌细胞。

　　今年5月，PD1抗体Keytruda被批准用于治疗携带微卫星不稳定性高或错配修复缺陷的成人和儿童实体瘤患者，这是美国FDA批准的首款不依据肿瘤来源，而是依据生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法，也被视为重要里程碑式事件。

　　其中的科学原理是DNA修复机制的缺陷会导致肿瘤出现高水平的突变负荷，让患者对免疫检查点抑制剂的响应增强，而且肿瘤细胞中错配修复基因的突变，会导致大量其他突变，会影响DNA微卫星标记，而微卫星不稳定性已经被证明与患者对免疫检查点阻断疗法的响应间是强关系。

　　首都医科大学附属天坛医院的康熙雄教授还表示，其实将肿瘤细胞上PDL1表达水平作为免疫检查点抑制疗法的潜在生物标志物的研究，在该类疗法发展早期就已经开始了。

　　他介绍，目前针对PD1或PDL1靶点的药物，应用癌种以非小细胞肺癌最为突出，国内情况是截止2017年7月15日，共有15个国产PD1/PDL-1类药物申报临床，包括10个 PD1单抗，1个PDL1单域抗体。

　　关于免疫检查点阻断疗法，在肺癌尤其是非小细胞肺癌中的应用，已经有不少成功案例。北京协和医院的王颖轶专家就介绍了靶向治疗、免疫检查点治疗和化疗的“三步法则”。

　　“根据病理形态，肺癌划分为两类，小细胞肺癌和非小细胞肺癌。因为小细胞增值比较活跃，所以小细胞肺癌治疗比较棘手，现在大部分治疗都集中非小细胞肺癌。”王颖轶专家介绍，肺癌早期以手术方式为主，因为能将肿瘤切除干净，而晚期手术就无法切除彻底。对此，为病人制定药物靶向治疗、免疫检查点治疗和化疗的后续方案。

　　第一个是靶向药物，与由驱动基因控制的细胞通路有关。他形象地比喻，肿瘤细胞就跟黑社会一样，一点点增大地盘，区域不够了，小弟就转移到别的地方自己当老大，所谓增殖转移和扩增，细胞通路能持续供应给他们能量，而靶向药目的是阻断这条通路，肿瘤由此产生耐药机制（旁路机制），绕开靶向药，从旁边逃走，医疗人员又开发了对应旁路的药物。

　　耐药性是一定会出现的，或早或晚不可避免，但从一开始就选择正确的一副药全凭医生经验。他介绍，从2007年出现靶向治疗后，因为效果好、毒性低，目前靶向治疗已成为重要治疗手段，预计2020年的靶向药品种将达2000多种，眼下是700多种，总体已经处于爆炸时代。

　　为何靶向药物治疗成为肺癌除手术外的首选方案？王颖轶解释，基因检测结果表明，中国病人的相关突变率高达40~50%，所以针对性地进行靶向治疗，获益比例几乎为二分之一，相比昂贵的免疫抑制剂治疗，还是较为划算的。“既然部分靶向药已经纳入医保，相应的基因检测我估计一年内也将进入医保。”

　　靶向药物治疗后，第二大方法就是免疫抑制剂治疗，是打开免疫系统“刹车限制”的另一条通路，如果该办法也失灵了，才考虑下下策——化疗。他还表示，这“三步走”策略对肠癌、胃癌等其他癌种来说也大致可行。

　　海军总医院康静波专家还介绍了目前免疫检查点阻断疗法和肿瘤精准放疗联合的技术，并列举实例，有位肺多发转移病人曾在清华大学做了生物免疫治疗，后到海军总医院进行放疗，发现不同部位的病灶都缩小了，所以放疗结合PD1/PDL1的成功案例还是有很多的，相信两者结合会产生“1+1>2”的效果。

　　“肿瘤病人体内是敌强我弱，只有先手术切除肿瘤，人体健康才能增强，再进行免疫治疗就能达到很好的效果”，“放疗结合肿瘤免疫治疗会是未来的发展方向。”康静波告诉记者。

　　了解到，目前肿瘤免疫治疗在国内仍处于探索和实验阶段。首先其高昂的价格并非所有病人都能负担地起。生物治疗价格有3万、5万不等，PD1 /PDL1即便现在降价了，费用也在100毫克每次花费2.9万元，一周使用两次就得5万多元，所以医生一般会根据病人经济条件，选择最适合的治疗方案。

　　其次，国家在免疫治疗方面毕竟还未全面放开，相比国外许多政策法规也没有跟上。不是国内技术能力不行，而是必须等待国家政策的允许，才能合法操作。毕竟如何联合治疗控制风险，是一种新疗法实施的先决条件。现状是国内不少公司和医疗机构都在做临床研究，耐心等待政策法规的出台。

　　像免疫检查点抑制剂，目前就处于“民不举官不究”的状态，国内还没有引进相关药物，患者要是自愿购买，必须去香港澳门通过特殊渠道购买。

　　另一方面，受技术条件限制，免疫治疗药物并非对所有病人都适用，还需要激活病人体内的免疫系统，才能自发地真正攻克肿瘤。为此，不少企业和机构都在积极研究。比如马洁主任所在的北京医院，就专门成立生物治疗中心，虽是临床科室，但承担了一定科研任务。搭建起技术创新平台，和众多免疫治疗相关企业开放性合作，共同开展大量临床实验，积累研究数据。

　　“其实北京各大三甲医院能搭建生物治疗中心平台的很少，我们希望未来企业只要有好产品就可以在我们的平台上寻求研发合作。将研究尽快转化，让临床病人获得最大受益，减少与国外药品差距，这就是我们要做的事。”她表示。

　　类似地，康静波专家也介绍说，科室目前和一些公司开展合作，公司为病人收费检查免疫系统，但为有需要的病人免费回输细胞，该项目已申报伦理，属于正规的科研合作。

　　由此看来，在国家政策尚模糊的情形下，医院和企业并未停止对肿瘤免疫治疗领域的科学探索和研究，毕竟该方向是充满前途的治疗领域，具有很好的发展前景，也许在未来20年内都将长盛不衰。一句话形容，作好万全准备，只等风来。

　　可喜地是，王颖轶专家还大胆预测，出于产权保护考虑，也许最快2018年3月~6月，国内PD1/PDL1产品就有望率先上市。

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