本期的话题主要包括三个方面：1）目前处于领先地位的Incyte公司的IDO抑制剂；2）国内IDO抑制剂研发现状；3）我对IDO抑制剂和PD1/L1联合用药的看法。

　　第一部分：Incyte公司的IDO抑制剂：领跑市场

　　首先简单地介绍一下IDO抑制剂：IDO（Indoleamine 2,3 Dioxygenase），中文名称叫做：吲哚胺2,3-双加氧酶，是人体内色氨酸代谢的限制酶。IDO酶主要有两种，分别是IDO1和IDO2，IDO1广泛分布于哺乳动物肝脏以外的各种组织，尤其是淋巴组织和胎盘中，但是IDO2的表达分布范围相对较小。如果IDO酶过度表达，色氨酸的耗竭以及色氨酸有毒的代谢产品都会抑制免疫细胞的活性。当前研发的IDO抑制剂，主要是IDO-1抑制剂，通过抑制IDO1酶的活性，从而达到抗肿瘤的目的，在该领域目前处于领先地位的当属Incyte公司。

　　Incyte在2008年的年报中，第一次提到IDO抑制剂，名称叫做INCB24360，当时该项目在公司并不引人注目，IND（新药临床试验）申请刚获批，但是因为经费问题，暂时不准备启动临床，一直到2010年下半年，INCB24360才开始进行临床试验。

　　2013年，Incyte公司的IDO抑制剂作为单药在转移性的黑色素瘤以及卵巢癌两个领域推进到临床二期，同年，INCB24360尝试联合用药领域。首先和当时已经上市的BMS的CTLA-4单抗Yervoy进行联用，同时和默沙东合作，尝试IDO抑制剂和当时默沙东还在临床阶段的PD1单抗MK-3475在一些转移性的或者晚期的癌症领域的联合用药。

　　到了2014年，Incyte开始转变策略，认为目前IDO抑制剂（名称改为：Epacadostat）研发的最优策略就是发展联合用药，积极推进和默沙东、罗氏、阿斯利康和BMS四家公司的PD1/ L1的联用。

　　2015年，Incyte公司的Epacadostat和默克的Keytruda的联合用药在一线治疗晚期或者转移性的黑色素瘤领域启动临床三期，同时在其他转移性或者晚期的肿瘤领域，例如非小细胞肺癌（NSCLC），推动临床一期/二期。

　　2016年ESMO会议，Incyte展示了Epacadostat和Keytruda联用在晚期黑色素瘤领域的积极的一期临床数据。在今年的ASCO会议和ESMO会议中，Incyte公司分别展示了其IDO抑制剂和Keytruda在中晚期非小细胞肺癌和晚期黑色素瘤的联合用药的临床一期/二期的试验数据，客观应答率（ORR）分别是35%和56%，均高于单独使用PD1单抗。

　　目前，Incyte公司的Epacadostat被认为是最有希望第一个上市的IDO抑制剂，而且其和Keytruda的联合用药也被大家寄予厚望。

　　以上和大家介绍了Incyte公司的明星产品IDO抑制剂Epacadostat的情况。目前肿瘤免疫领域的领先公司BMS和默沙东除了和Incyte公司的Epacadostat合作，也在积极发展自身的IDO抑制剂，在之前的节目中，我们也谈到BMS和默沙东分别在2015和2016年收购了两家IDO抑制剂的初创公司Flexus Biosciences和IOmet。

　　不过由于Flexus Biosciences的核心技术人员Fridman曾在Incyte公司负责肿瘤免疫领域的研发，所以Incyte认为Fridman偷走了其IDO抑制剂的核心技术给Flexus，也已诉诸法律，有待最后的审批结果。

　　下面我们把目光投向国内，和大家讨论一下我国目前IDO抑制剂的研发情况。

　　第二部分：国内IDO抑制剂研发现状

　　国内的IDO抑制剂研发开始引发关注是来自于2016年初的一则新闻，复旦大学教授杨青将具有自主知识产权的IDO抑制剂有偿许可给美国沪亚公司，最高金额可达6500万美金，当时媒体已经用“天价”来形容这笔交易。

　　而今年信达生物在IDO抑制剂领域的收购更是刷新了大家的眼球。今年9月初，信达生物和中国科学院上海有机所共同宣布，信达生物以首付款，研发里程碑和销售里程碑付款共计4.57亿美元另加销售提成的方式，获得上海有机所研发的IDO小分子抑制剂的全球独家开发许可权。信达指出，本次收购是因为中科院的IDO抑制剂与信达开发的PD1单抗有潜在的协同治疗效果。

　　目前信达生物PD1单抗（IBI308）已经进入临床三期，根据中国临床试验数据库的数据，目前正在正在进行一线含铂化疗失败的晚期或转移性肺鳞癌患者中比较IBI308与多西他赛治疗有效性和安全性的随机、开放、III期研究，计划入组266人，主要临床终点是OS（总生存期）。

　　除了信达，国内布局IDO抑制剂的还包括恒瑞医药，其研发的IDO抑制剂(SHR9146)目前在美国刚刚获得临床批件，准备进入临床一期。恒瑞的PD1单抗（SHR-1210）单药在晚期食管癌，以及联合化疗药用于一线治疗晚期非小细胞肺癌在国内都进入了临床三期。

　　总结一下，目前国内肿瘤免疫领域的研发模式总体上是紧随国际趋势，所以随着国际上PD1/L1和IDO抑制剂的联合用药的热度上升，国内手握PD1/L1单抗的公司也开始在IDO抑制剂领域布局，通过自行研发或者收购切入该领域。

　　第三部分：关于IDO抑制剂和PD1/PD-L1联合用药的个人看法

　　回顾Incyte公司的历史可以看到，Incyte公司在2014年才意识到IDO抑制剂的潜在价值，大力发展其和PD1/L1的联合用药，之后的2015和2016年，BMS和默沙东分别进行了IDO抑制剂的收购。

　　所以，我认为目前肿瘤免疫领域的竞争已经白热化，对于有潜力的联合用药方案，国际巨头的跟进速度非常快，也包括了国内的信达和恒瑞，虽然在快速推进过程中，也容易出现类似Incyte和Flexus的官司纠纷，但是长期来看还是会推动肿瘤免疫领域的快速发展，利好患者。

　　由于目前PD1/PD-L1的联合用药对象包括了化疗药、CTLA-4单抗、PARP抑制剂、IDO抑制剂等等，所以如何设计临床试验方案，如何选择Biomarker，如何选择治疗领域，对于药企来说都充满挑战，至于联合用药未来的价格问题，其经济性也是推向市场前需要考虑的重要因素。举个例子，如果在疗效相差不大的情况下，同一家公司的PD1/L1+IDO抑制剂的价格理论上会低于PD1/L1和IDO抑制剂来自不同的两家公司，在市场推广上是不是更有优势？

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