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白血病患者现有药品耐药后该怎么办?普纳替尼适用于哪些患者?普纳替尼的用法用量说明

时间:2019-12-26     作者:海得康医学编辑刘晓曦【原创】   阅读

  对于CML或Ph+ALL或T315I突变的白血病患者,伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼等酪氨酸激酶抑制剂均治疗失败后怎么办?普纳替尼(ponatinib)可能是下一个选择!

  BCR-ABL是一种由BCR基因和C-ABL原癌基因融合产生的致癌基因。该基因表达的BCR-ABL癌蛋白是慢性粒细胞白血病的病理学基础。因此,研发选择性的BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂成为治疗慢性粒细胞白血病的一种有效策略。目前,已有数个BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂获准上市,如上文中提到的伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼等。

  然而,ABL激酶结构域的突变或其他原因导致肿瘤耐药性的出现,其中T315I突变是最重要的突变之一,普纳替尼适用于哪些类型患者?

  1、CML

  达沙替尼或尼洛替尼治疗无效的慢性期、进展期或急性期的慢性粒细胞白血病(CML);或不能耐受达沙替尼或尼洛替尼者,以及临床不适合用伊马替尼进行后续治疗的患者;或T315I突变者。

  2、Ph+ ALL

  达沙替尼治疗无效的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ ALL);或不能耐受达沙替尼者,以及临床不适合用伊马替尼进行后续治疗的患者;或T315I突变者。

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  普纳替尼的用法用量

  初始剂量为45mg每次,每天1次,随餐或空腹皆可。68%的患者在第二阶段的试验中将剂量调整为30mg或15mg。如果在90天内,患者没有达到MCyR,则考虑停药。

  1、骨髓抑制的剂量调整

  当中性粒细胞绝对数<1×10^9/L或血小板<50×10^9/L,第一次发生时暂停普纳替尼,待中性粒细胞绝对数≥1.5×10^9/L和血小板≥75×10^9/L时,恢复普纳替尼,剂量为45mg。

  第二次发生时,待中性粒细胞绝对数≥1.5×10^9/L和血小板≥75×10^9/L时,恢复普纳替尼,剂量为30mg。

  第三次发生时,待中性粒细胞绝对数≥1.5×10^9/L和血小板≥75×10^9/L时,恢复普纳替尼,剂量为15mg。

  2、肝毒性的剂量调整

  在45mg剂量时,发生转氨酶高于3倍上限值,暂停普纳替尼,并监测肝功能,当肝功能低于3倍上限值时,恢复普纳替尼,剂量减为30mg。

  在30mg剂量时,发生转氨酶高于3倍上限值,暂停普纳替尼,并监测肝功能,当肝功能低于3倍上限值时,恢复普纳替尼,剂量减为15mg。

  在15mg剂量时,发生转氨酶高于3倍上限值,终止普纳替尼治疗。

  当发生转氨酶高于3倍上限值且胆红素高于2倍上限值、碱性磷酸酶低于2倍上限值时,终止普纳替尼治疗。

  3、胰腺炎和脂肪酶升高的剂量调整

  在45mg剂量时,发生脂肪酶高于2倍上限值或无症状的2级胰腺炎,暂停普纳替尼,当脂肪酶低于1.5倍上限值时,恢复普纳替尼,剂量减为30mg。

  在30mg剂量时,发生脂肪酶高于2倍上限值或无症状的2级胰腺炎,暂停普纳替尼,当脂肪酶低于1.5倍上限值时,恢复普纳替尼,剂量减为15mg。

  在15mg剂量时,发生脂肪酶高于2倍上限值或无症状的2级胰腺炎,终止普纳替尼治疗。

  在45mg剂量时,发生有症状的3级胰腺炎,暂停普纳替尼,当症状完全缓解且脂肪酶低于1.5倍上限值时,恢复普纳替尼,剂量减为30mg。

  在30mg剂量时,发生有症状的3级胰腺炎,暂停普纳替尼,当症状完全缓解且脂肪酶低于1.5倍上限值时,恢复普纳替尼,剂量减为15mg。

  在15mg剂量时,发生有症状的3级胰腺炎,终止普纳替尼治疗。

  发生4级胰腺炎,终止普纳替尼治疗。

  当普纳替尼与强CYP3A抑制剂同时使用时,普纳替尼剂量建议减为30mg每天。

  有肝损伤的患者,推荐剂量为30mg每天。

  导致剂量调整(减量或停药)的最常见不良反应包括:血小板减少(31%),中性粒细胞减少(14%),脂肪酶增加(13%),动脉闭塞事件(13%),腹痛(12%),皮疹(9%),贫血(6%),胰腺炎(6%),ALT升高(5%)和高血压(5%)。

  在持续接受普纳替尼治疗的患者中,69%(92/133)按15mg的剂量用药,26%(35/133)按30mg的剂量用药,5%(6/133)按45mg的剂量用药。

  普纳替尼最常见的非血液学不良反应(≥20%)为:腹痛,皮疹,便秘,头痛,皮肤干燥,动脉闭塞,疲劳,高血压,发热,关节痛,恶心,腹泻,脂肪酶增加,呕吐,肌痛和肢体疼痛。

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