依维莫司(Everolimus)作用机制

　　依维莫司是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 的抑制剂，mTOR是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，位于PI3K/AKT通路的下游。mTOR通路在几种人类癌症和结节性硬化症 (TSC) 中失调。依维莫司与细胞内蛋白FKBP-12结合，导致与mTOR复合物1 (mTORC1) 形成抑制性复合物，从而抑制mTOR激酶活性。依维莫司降低了参与蛋白质合成的mTOR下游效应物 S6核糖体蛋白激酶 (S6K1) 和真核起始因子4E结合蛋白 (4E-BP1) 的活性。S6K1是mTORC1的底物，磷酸化雌激素受体的激活域1，导致受体的配体非依赖性激活。此外，依维莫司抑制缺氧诱导因子的表达（例如，HIF-1) 并降低血管内皮生长因子 (VEGF) 的表达。体外和/或体内研究表明，依维莫司对mTOR的抑制可减少细胞增殖、血管生成和葡萄糖摄取。

结构式

　　PI3K/Akt/mTOR通路的组成型激活可导致乳腺癌的内分泌抵抗。体外研究表明，雌激素依赖性和 HER2+ 乳腺癌细胞对依维莫司的抑制作用敏感，依维莫司与Akt、HER2或芳香酶抑制剂的联合治疗以协同方式增强依维莫司的抗肿瘤活性。

　　mTORC1信号传导的两个调节因子是癌基因抑制因子结节-硬化复合物1和2（TSC1、TSC2）。TSC1或TSC2的丢失或失活导致下游信号的激活。在TSC中，一种遗传疾病，使TSC1或TSC2中的突变失活基因导致整个身体形成错构瘤以及癫痫发作和癫痫发生。mTOR的过度激活导致神经元发育不良、异常轴突形成和树突形成、兴奋性突触电流增加、髓鞘形成减少和皮质层状结构破坏，导致神经元发育和功能异常。在大脑中mTOR失调的动物模型中使用mTOR抑制剂治疗可抑制癫痫发作，防止新发癫痫发作，并防止过早死亡。

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