图卡替尼（tucatinib）注意事项，不良反应，药物相互作用

　　图卡替尼适用于与曲妥珠单抗和卡培他滨联合治疗患有晚期不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌的成年患者，包括脑转移患者，他们在转移环境中接受过一种或多种基于抗HER2的方案。

　　警告和注意事项

　　腹泻—图卡替尼可引起严重腹泻，包括脱水、低血压、急性肾损伤和死亡。在HER2CLIMB中，接受图卡替尼治疗的患者中有81％出现腹泻，其中12％出现3级腹泻，0.5％出现4级腹泻。两名发生4级腹泻的患者随后死亡，腹泻是导致死亡的一个因素。首次腹泻发作的中位时间为12天，解决的中位时间为8天。腹泻导致6％的患者减少图卡替尼的剂量，1％的患者停用图卡替尼。HER2CLIMB不需要预防性使用止泻药。

　　如果发生腹泻，根据临床指示给予止泻治疗。按照临床指示进行诊断测试，以排除其他腹泻原因。根据腹泻的严重程度，中断剂量，然后减少剂量或永久停用图卡替尼。

　　肝毒性—图卡替尼可引起严重的肝毒性。在HER2CLIMB中，接受图卡替尼治疗的患者中有8％的ALT升高＞5×ULN，6％的AST升高＞5×ULN，1.5％的患者胆红素升高＞3×ULN（≥3级）。肝毒性导致8％的患者减少图卡替尼的剂量，1.5％的患者停用图卡替尼。

　　在开始图卡替尼之前监测ALT、AST和胆红素，治疗期间每3周监测一次，并根据临床指示监测。根据肝毒性的严重程度，中断剂量，然后减少剂量或永久停用图卡替尼。

　　胚胎-胎儿毒性——图卡替尼可导致胎儿伤害。忠告孕妇和女性对胎儿的潜在生殖风险。忠告有生殖潜能的女性，和有生殖潜能女性伴侣的男性患者，在图卡替尼治疗期间和末次给药后共至少1周使用有效避孕。

　　不良反应

　　26％接受图卡替尼治疗的患者发生严重不良反应。接受图卡替尼治疗的患者中≥2％的严重不良反应为腹泻（4％）、呕吐（2.5％）、恶心（2％）、腹痛（2％）和癫痫发作（2％）。2％接受图卡替尼治疗的患者发生致命不良反应，包括猝死、败血症、脱水和心源性休克。

　　不良反应导致6％接受图卡替尼治疗的患者停止治疗；在≥1％的患者中发生的是肝毒性（1.5％）和腹泻（1％）。不良反应导致21％接受图卡替尼治疗的患者剂量减少；在≥2％的患者中发生的是肝毒性（8％）和腹泻（6％）。接受图卡替尼治疗的患者最常见的不良反应（≥20％）是腹泻、手掌足底红肿、恶心、疲劳、肝毒性、呕吐、口腔炎、食欲减退、腹痛、头痛、贫血和皮疹。

图为孟加拉在售的仿制药图片

　　实验室异常

　　在HER2CLIMB中，≥5％接受图卡替尼的患者报告的≥3级实验室异常是：磷酸盐减少、ALT增加、钾减少和AST增加。在用图卡替尼治疗的前21天内，血清肌酐的平均增加为32％。血清肌酐增加在整个治疗过程中持续存在，并且在治疗完成后是可逆的。如果观察到血清肌酐持续升高，考虑肾功能的替代标志物。

　　药物相互作用

　　强CYP3A或中度CYP2C8诱导剂：同时使用可能会降低图卡替尼活性。避免同时使用图卡替尼。

　　强或中度CYP2C8抑制剂：同时使用图卡替尼与强CYP2C8抑制剂可能会增加图卡替尼毒性的风险；避免同时使用。用中度CYP2C8抑制剂增加对图卡替尼毒性的监测。

　　CYP3A底物：同时使用可能会增加与CYP3A底物相关的毒性。避免同时使用图卡替尼，因为最小的浓度变化可能导致严重或危及生命的毒性。如果不可避免地同时使用，则减少CYP3A底物剂量。

　　P-gp底物：同时使用可能会增加与P-gp底物相关的毒性。考虑减少P-gp底物的剂量，因为最小的浓度变化可能会导致严重或危及生命的毒性。

　　在特定人群中使用

　　哺乳期：建议女性在服用图卡替尼时和最后一次给药后至少1周内不要进行母乳喂养。

　　肾功能不全：不建议在严重肾功能不全（CLcr＜30mL/min）患者中使用图卡替尼与卡培他滨和曲妥珠单抗联用，因为卡培他滨禁用于严重肾功能不全患者。

　　肝损伤：对于严重（Child-PughC）肝损伤患者，减少图卡替尼的剂量。

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