在免疫检查点抑制剂可用之前，卡博替尼单药作为转移性肾细胞癌患者的一线治疗

　　第一项在RCC中评估卡博替尼的试验是一项I期研究，涉及25名转移性RCC（MRCC）患者，这些患者之前接受过中位数为两种全身性药物的大量预处理，其中大多数病例（88％）至少有一种类型抗VEGF治疗。本研究中的患者每天接受140毫克卡博替尼胶囊制剂。常见的不良事件是疲劳、腹泻、厌食和呕吐。最常见的3级及以上毒性包括疲劳、腹泻和肺栓塞，但也有呕吐、厌食和掌跖红肿的报道。这些事件导致25名患者中的20名患者的剂量减少，剂量调整后的中位日剂量为75.5mg。28％的患者对治疗有部分反应，52％的患者病情稳定。

　　然后在III期试验METEOR中对卡博替尼进行了评估，其中658名在抗VEGFR治疗后出现疾病进展的MRCC患者以1:1的比例随机分配到接受卡博替尼（每日剂量60毫克）或依维莫司的组中（每日剂量10毫克）。25主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点是客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）。卡博替尼组（7.4个月；95％置信区间[CI]：5.6至9.1）显着优于依维莫司组（3.8个月；95％CI：3.7至5.4），达到了主要终点，表明卡博替尼治疗导致进展或死亡风险降低42％（风险比[HR]：0.58；95％CI0.45至0.75；p＜0.001）。卡博替尼组的ORR也显着高于依维莫司组（21％对5％；p＜0.001），卡博替尼组的中位OS为21.4个月，而依维莫司组为16.5个月（HR：0.66）；95％CI0.53–0.83；p=0.00026）。这些数据有助于卡博替尼获批用于先前接触过至少一种抗血管生成药物后出现疾病进展的患者的二线治疗，并有助于将其纳入美国国家综合癌症网络（NCCN）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）临床实践指南。需要注意的是，目前尚未批准或提供与ICI联合使用的一线治疗。

　　根据国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）分类，卡博替尼作为MRCC一线治疗的作用随后在具有中度或不良预后的MRCC患者中进行了评估。这项II期研究，即CABOSUN试验，包括157名未接受过全身治疗的患者。患者以1:1的比例随机分配到接受标准治疗的组，舒尼替尼（每天50毫克：服用4周，停药2周）或卡博替尼（每天60毫克，连续剂量）。患者特征均衡：81％的患者患有中危MRCC，19％患有低危MRCC，36.7％有骨转移。卡博替尼组的主要结局PFS显着优于舒尼替尼组（分别为8.2个月和5.6个月），卡博替尼组的疾病进展或死亡风险降低了34％（调整后的HR：0.66；95％CI0.46–0.95；单侧p=0.012）。一项计划中的亚组分析还显示，在中危和低危MRCC患者中，卡博替尼优于标准舒尼替尼治疗。在次要结果中，卡博替尼的ORR也更高：20％（95％CI,12.0–30.8）对比9％（95％CI,3.7–17.6）；而OS的中位组间差异未达到统计学显着性：卡博替尼为26.6个月（95％CI14.6—不可估计），舒尼替尼为21.2个月（95％CI16.3—27.4）（HR：0.80[95％CI0.53）—1.21]）。根据是否存在骨转移对患者进行亚组分析显示ORR或PFS没有差异。耐受性评估显示，两组间≥3级不良事件的发生率相似（卡博替尼为67％，舒尼替尼为68％），这些事件包括腹泻、疲劳、高血压和掌跖红肿。卡博替尼的剂量减少比舒尼替尼更频繁（58％对49％），但因毒性而停止治疗的比例相似：卡博替尼为20％，舒尼替尼为21％。这些数据有助于卡博替尼获批用于IMDC分类的中危或低危MRCC患者群体的一线治疗，并有助于将其作为这些患者群体的一线治疗纳入NCCN和ESMO临床实践指南。

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