乐伐替尼/仑伐替尼（Lenvatinib）在治疗HCC（肝细胞癌）的3期临床试验

根据REFLECT研究[NCT01761266]的结果，索拉非尼之后第一个获得批准的一线药物是乐伐替尼/仑伐替尼（Lenvatinib），这发生在2018年。派姆单抗在二线获得加速批准。派姆单抗仍然获得批准。卡博替尼（Cabozantinib）于2019年获准在二线和三线与安慰剂进行对比，雷莫芦单抗（Ramucirumab）获准在二线与安慰剂进行对比。这是唯一一种与生物标志物相关的药物，其AFP水平至少为400 ng/mL。

这是一项大型、3期、开放性、全球性研究，旨在观察乐伐替尼/仑伐替尼与索拉菲尼的疗效。乐伐替尼/仑伐替尼的剂量按重量计:大于或小于60 kg。主要终点是OS，还有许多次要终点。值得注意的是，所有患者的Child-Pugh评分均为a。该研究纳入了晚期HCC、巴塞罗纳临床肝癌C期患者，以及中期[B期]患者，即接受了[经动脉]化疗栓塞[TACE]但出现进展且未出现血管侵犯或肝外扩散的患者。

他们仍然是中间B，但他们对TACE是难治性的，或者他们患有肝脏局限性疾病，但有大的肿瘤或浸润性肿瘤，我们知道这些肿瘤对TACE效果不好。重要的是，这项研究有一些排除标准。排除了50 %[或更多]肝脏受累或胆管受侵的患者，并且一个重要的事实是[主门静脉受侵的患者被排除在外]。肝癌喜欢血管。首先，它们生长到[附近的]血管中，然后通向右或左门静脉，然后最终[它们生长]到肝脏外的主门静脉中，这就是Vp4。我们知道主门静脉受侵的患者表现很差。这项研究是非劣效性的。这意味着乐伐替尼/仑伐替尼可能比索托拉西布更好，但即使它不是更好，如果它满足这个非劣效性阈值，它仍将满足其终点。

乐伐替尼/仑伐替尼组的OS比索拉非尼组长约一个月[中位OS分别为13.6个月和12.3个月；HR，0.92；95%可信区间为0.79-1.06]。CI和1交叉，所以它不是最优的。当他们说“非劣性终点”时，这意味着置信区间的上限小于1.08，这里是1.06。因此，它符合非劣等性的定义。

该研究达到了改善无进展生存期[PFS]、进展时间[TTP]和客观缓解率[ORR]的次要终点。乐伐替尼/仑伐替尼和索拉菲尼的中位PFS分别为7.4个月和3.7个月，HR为0.66。TTP的风险比是0.63[奥尔，P < .0001]。在计算PFS和ORR时，他们使用了实体瘤的改良缓解评估标准[mRECIST]，这与我们使用Choi标准治疗胃肠道间质瘤的方式相似。RECIST根据最长直径总和的变化计算ORR。你测量目标病变的最大直径，然后你看到[这些直径的总和]如何随时间变化。

如果比基线高出20%，那就是进展。如果下降了30%，那就是(部分)反应。[但是]我们知道肝脏中的肿瘤往往血管丰富，有时像乐伐替尼/仑伐替尼和其他药物可以减少血管供应，而不会减少肿瘤的大小。所以mRECIST只考虑了血管成分的大小。尽管如此，这项研究还是达到了第二个终点。

这种益处在亚组中非常一致，[包括那些由]地点、表现状态、体重和AFP水平定义的亚组。所有这些都倾向于支持乐伐替尼/仑伐替尼。有趣的是，疾病分期是有预后的，对于那些巴塞罗那B期[疾病]的患者，有明显的生存益处。

这告诉我们，对中间病患者进行系统治疗很重要。我们需要和我们的病人保持联系。把他们送到介入放射科没问题，也很合适，但我们需要看到他们回来。因为如果他们继续接受TACE治疗，到他们来找我们的时候，他们将会代偿失调，并且[可能]无法从药物治疗中获益。

现在，这项研究[结果]是“非劣效的”，即使ORR和PFS有所改善。一个原因是索拉非尼组有更多的患者继续接受研究后系统治疗。服用乐伐替尼/仑伐替尼的患者被排除在临床试验之外，因为乐伐替尼/仑伐替尼在当时是一种研究药物。在乐伐替尼/仑伐替尼组中，68%的患者没有接受任何研究后药物治疗，而索拉非尼组中只有61%的患者没有接受研究后药物治疗。许多研究后的系统治疗[包括]我们现在知道在二线治疗中有效的研究药物，这可能会影响[这项研究的结果，因此]不符合优势。

尽管许多患者需要减少剂量，但因不良事件而停药的[比率]相当低，在乐伐替尼/仑伐替尼组和索拉菲尼组之间没有[显著]差异[分别为13%和9%]。患者服用乐伐替尼/仑伐替尼的时间更长[中位数为5.7个月，索拉非尼为3.7个月]，并且[接受二线治疗的患者更少(33%比39%)]。相对于索拉非尼，在包括角色功能、腹泻、疼痛和身体在内的因素方面，生活质量的恶化有所延迟。

目前乐伐替尼/仑伐替尼已经在中国上市，并且已经纳入医保，患者可以在国内购买。国内乐伐替尼/仑伐替尼价格大约1500~3000元左右，具体情况请咨询当地医院药房。国外的乐伐替尼/仑伐替尼有原研药和仿制药，原研药主要是日本卫材原研药，价格在1900元左右。国外的仿制药有很多版本，有印度、孟加拉以及老挝版的仿制药，价格在800~1000元左右，且原研药与仿制药药物成分基本相同，具体请咨询海得康医学顾问。

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