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乐伐替尼/仑伐替尼(Lenvatinib)联合派姆单抗(pembrolizumab)对晚期子宫内膜癌产生持久反应

时间:2023-06-02     作者:海得康医学编辑刘晓曦【原创】   阅读

根据发表在《临床肿瘤学杂志》上的1b/2期研究111/KEYNOTE-146试验(NCT02501096)的更新数据,乐伐替尼/仑伐替尼Lenvatinib与派姆单抗(pembrolizumab)联合使用可使先前接受治疗的晚期子宫内膜癌患者产生深度和持久的肿瘤反应。

在中位数为34.7个月(95% CI30.9-41.2),数据截止日期为2020818日的随访中,患者(n = 108)实现了中位数为7.4个月(95% CI5.2-8.7)的无进展生存期(PFS),而总生存期(OS)17.7个月(95% CI15.5-25.8)。平均缓解时间为3.2个月(3.41),主要数据截止分析中所有之前接受治疗的患者都包括在更新的分析中。

患者的客观缓解率(ORR)39.8% (95% CI30.5-49.7),其中8.3%达到CR (n = 9)31.5%达到部分缓解(PRn = 24)42.6%达到稳定疾病(SD)状态(n = 46)。持续失败率为16.7% (n = 18)

此外,联合用药的中位缓解持续时间(DOR)22.9个月(95% CI10.2-不可估计[NE]),临床受益率为56.5%(95% CI46.6-66.0).疾病控制率为84.3%(95% CI73.9-89.1)

此外,共有104名患者(96.3%)在治疗中出现不良事件(AE)。最常见的3级或更严重的治疗相关不良事件(TRAEs)包括高血压、脂肪酶升高、疲劳和腹泻,所有这些事件的发生率分别为33.3%9.3%8.3%7.4%

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这项随访分析显示,在接受乐伐替尼/仑伐替尼加派姆单抗治疗的先前治疗的晚期EC患者中,有深度和持久的肿瘤反应。与基于该治疗设置的历史数据的预期相比,该组合继续显示出令人信服的PFSOS益处。

20199月,FDA批准乐伐替尼/仑伐替尼plus派姆单抗加速批准用于晚期子宫内膜癌患者,其依据是数据表明该组合与该患者群体的反应改善有关。此后不久,3期研究309/KEYNOTE-755研究启动,并证明该组合在PFSOS数据中均优于医生选择的化疗。

研究111/KEYNOTE-146最近公布的数据对之前报告的方案研究结果进行了长期随访,据调查人员称,该数据与研究309/KEYNOTE-755研究试验的结果一致。

研究中的患者年龄为18岁或以上,ECOG评分为1分或更低,预期寿命为12周或更长。每天口服一次20 mg的乐伐替尼/仑伐替尼,每3周静脉注射一次200 mg的派姆单抗。乐伐替尼/仑伐替尼的中位剂量强度为13.84mg/天,派姆单抗治疗周期的中位次数为10.1次。

在基线时评估肿瘤,前24周每6周评估一次,在免疫相关RECIST标准后每9周评估一次。主要终点是第24周的ORR,次要终点是ORRDORPFSOS和安全性。

总体而言,平均年龄为65.1岁,患者的PD-L1状态为阳性(49.1%)、阴性(39.8%)和不可用(11.1%)ECOG表现评分为0 (49.1%)1 (50.9%)51.9%的患者接受了一次既往治疗方案,而48.1%的患者接受了两次或更多次。组织学亚型为子宫内膜样腺癌(50.9%)、浆液性腺癌(32.4%)、透明细胞腺癌(5.6%)、去分化/未分化癌(0.9%)和未指明的腺癌(0.9)

此外,在最新的分析中,29.6% (n = 32)的原始患者群体仍在接受治疗或进行生存随访,5.6%的患者仍在接受联合治疗或来伐替尼单药治疗。数据显示,76名患者停止了研究。

研究人员注意到,无论组织学亚型或MMR状态如何,患者都经历了肿瘤反应。

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在更新的截止数据中,患者按非微卫星不稳定性高(MSI-H)/错配修复熟练(pMMRn = 94)肿瘤和MSI-H/缺陷错配修复(dMMRn = 11)肿瘤。在两组之间,中位PFS分别为7.4个月(95% CI4.4-7.6)26.4个月(95% CI4.0-NE),而ORR分别为38.3% (n = 36)63.6%(n = 7)。非MSI-H/pMMR肿瘤患者的中位OS17.2个月(95% CI15.0-25.8)MSI-H/dMMR肿瘤患者的中位OSNE (95% CI7.4- NE)

此外,非MSI-H/pMMR肿瘤患者的中位DOR23.0个月(95% CI8.5-NE),而MSI-H/dMMR肿瘤患者的中位DOR21.2个月(95% CI7.3-NE)。研究者注意到两个亚组的DOR上限在4年内持续。

87.0%的患者出现了3级或更高级别的TEAEs,而9.3%的患者出现了4级或更高级别的事件。在初步分析中,32.4%的患者报告了严重的治疗中出现的不良事件(TEAEs)2例因治疗而死亡。TEAEs导致21.3%的患者停药,其中8.3%的患者停用了两种药物,17.6%的患者停用了乐伐替尼/仑伐替尼,15.7%的患者停用了派姆单抗。

67.6%的患者因TEAEs出现剂量减少,74.1%的患者出现剂量中断(合并,31.5%;乐伐替尼/仑伐替尼,71.3%;派姆单抗,43.5%)。高血压、脂肪酶升高、疲劳和腹泻是最常见的3级或更高级别TEAEs。最常见的任何级别AE包括高血压(60.2%)、腹泻(53.7%)、疲劳(53.7%)、食欲下降(50.0%)、甲状腺功能减退(46.3%)和恶心(43.5%)

乐伐替尼/仑伐替尼加派姆单抗具有可控制的安全性,通常与个体单一疗法的既定特征相当。

研究作者最后指出,虽然研究11/KEYNOTE-146试验在某种意义上是有限的,因为它是一项单臂研究,只有少数人参加,但在疗效和安全性方面,结果与3期全球研究309/KEYNOTE-775研究一致。

这些结果证实了当以20 mg口服每日一次的推荐起始剂量开始乐伐替尼/仑伐替尼,并实施剂量中断/修改或停用的个体化患者方法时,该组合对先前治疗的晚期EC患者的益处。

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