阿替利珠单抗、维莫非尼和考比替尼治疗伴有中枢神经系统转移的黑色素瘤患者(TRICOTEL):一项多中心、开放性、单组、2期研究

靶向治疗和免疫疗法已显示出对伴有中枢神经系统转移的黑色素瘤的颅内活性，但仍有未满足的需求，特别是对伴有症状的中枢神经系统转移的患者。我们旨在评估Atezolizumab（阿替利珠单抗）联合cobimetinib（考比替尼）或vemurafenib（维莫非尼）联合cobimetinib疗伴有中枢神经系统转移的黑色素瘤患者。

TRICOTEL是一项多中心、开放标签、单组、2期研究，在两个队列中进行:BRAFV600野生型队列和BRAFV600突变阳性队列，招募自巴西、法国、德国、匈牙利、意大利、西班牙和瑞士的21家医院和肿瘤中心。符合条件的患者年龄为18岁或以上，先前患有未治疗的转移性黑色素瘤，中枢神经系统转移至少在一个维度上为5 mm或更大，并且东部肿瘤协作组的表现状态为2或更低。BRAFV600野生型队列中的患者接受静脉注射阿替利珠单抗(840 mg，每个28天周期的第1天和第15天)加上口服考比替尼 (60 mg，每天一次，第1-21天)。BRAFV600突变阳性队列中的患者接受静脉注射阿替利珠单抗(840 mg，每个28天周期的第1天和第15天)加口服维莫非尼 (720 mg，每天两次)加口服考比替尼 (60 mg，每天一次，第1-21天)；阿替利珠单抗在第1周期被停用。治疗一直持续到病情恶化、出现毒性或死亡。主要转归是由独立审查委员会(IRC)使用修改的实体瘤缓解评估标准1.1版评估的至少相隔4周的评估确认的颅内客观缓解率。由于BRAFV600野生型队列的早期结束，IRC评估的颅内客观缓解率的主要终点没有在该队列中完成；改为报告研究者评估的颅内客观缓解率。对所有接受至少一剂研究药物的患者进行了疗效和安全性分析。该试验不接受报名，在ClinicalTrials.gov注册，NCT03625141。

在2018年12月13日至2020年12月7日之间，65名患者入选BRAFV600突变阳性队列；BRAFV600野生型队列在招募15名患者后提前结束。BRAFV600突变阳性队列和BRAFV600野生型队列的中位随访时间分别为9 7个月(IQR 63–150)和6 2个月(35–230)。在BRAFV600突变阳性队列中，IRC评估的颅内客观缓解率为42%(95% CI 29–54)，在BRAFV600野生型队列中，研究者评估的颅内客观缓解率为27%(95% CI 8–55)。在BRAFV600突变阳性队列中，接受阿替利珠单抗加维莫非尼加考比替尼治疗的60例患者中，有41例(68%)发生了治疗相关的3级或更严重的不良事件，其中最常见的是脂肪酶升高(60例患者中的15例[25%])和血液肌酸磷酸激酶升高(10例[17%])。在BRAFV600野生型队列中，接受阿替利珠单抗联合考比替尼治疗的15例患者中有8例(53%)出现治疗相关的3级或更严重的不良事件，最常见的是贫血(2例[13%])和痤疮样皮炎(2例[13%])。在BRAFV600突变阳性队列的60例患者中，有14例(23%)发生了治疗相关的严重不良事件，在BRAFV600野生型队列的15例患者中，有2例(13%)发生了治疗相关的严重不良事件。BRAFV600突变阳性队列中的一例死亡(边缘性脑炎)被认为与阿替利珠单抗治疗有关。

2017年上海罗氏制药有限公司宣布维莫非尼在中国正式上市。目前维莫非尼已纳入医保，但是属于乙类医保，只能报销部分，报销后价格在6000~7000元左右，但是每个月需要使用四盒，大约每个月需要2万~3万元左右，用量大，价格高昂，一般患者很难承担。维莫非尼目前只有原研药，没有仿制药，但是土耳其版维莫非尼价格相对较低，每盒在2700元左右，具体价格请咨询海得康医学顾问。

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