维莫非尼（Vemurafenib）联合西妥昔单抗（Cetuximab）/伊立替康（Irinotecan）改善BRAF突变转移性结直肠癌患者的PFS

根据发表在《临床肿瘤学杂志》上的SWOG S1406研究结果，在患有BRAF V600E突变转移性结直肠癌(CRC)的患者中，与单独使用伊立替康和西妥昔单抗相比，伊立替康(Onivyde)和西妥昔单抗(Erbitux)联合使用维莫非尼（Vemurafenib）可显著改善无进展生存期(PFS)。

具体而言，三联疗法将该患者群体中疾病进展或死亡的风险降低了50%(HR，0.50；95% CI，0.32-0.76；P = .001)。三胞胎的中位PFS为4.2个月，而双胎为2.0个月。此外，实验组中80%的患者在第9周时没有进展，而对照组中只有39%的患者没有进展。

与三联方案相比，三联方案也引起了更高的应答率，分别为17%和4%(P = 0.05)。实验组和对照组的疾病控制率分别为65%和21%。

对照组中42%的患者(n = 21)在疾病进展后接受了维莫非尼、伊立替康和西妥昔单抗治疗。在2个治疗组之间没有观察到总生存(OS)获益的显著差异(HR，0.77；95% CI，0.50-1.18；P= .23).交叉后，队列中的中位PFS为5.4个月，缓解率为19%，疾病控制率为76%。

这种1-2-3行动，这种三重威胁，切断了这些癌症中强大的生长途径，在这项试验中，与BEACON不同，增加了化疗，并发现这是一种更有效的治疗这种侵袭性CRC的方法。

临床前和临床表明，伊立替康可能能够增强BRAF和EGFR抑制剂的活性，与在下列患者中观察到的临床益处相当KRAS用EGFR抑制剂加伊立替康治疗的野生型肿瘤。

这些早期发现导致了维莫非尼、西妥昔单抗和伊立替康的1b期研究，其中三联体显示出35%的反应率，以及有希望的PFS益处。基于这些早期数据，SWOG 1406试验开始了。

为了符合登记条件，患者需要已经被诊断为具有组织学或细胞学确认的转移性或局部晚期或不可切除性，BRAFV600E结肠或直肠腺癌；他们的肿瘤无法容纳NRAS或者KRAS突变。

此外，如果在第1步初始登记前至少90天接受了可接受的放疗或手术治疗并达到稳定，则允许纳入患有脑转移的患者。在登记之前，患者可以接受1-2次转移性疾病的化疗，但之前使用EGFR、BRAF或MEK抑制剂的治疗是不允许的。Zubrod绩效状态也需要0-1才能参与。

在开放标签的2期研究中，患者被随机1:1接受三联或三联方案。根据患者之前是否接受过伊立替康治疗对其进行分层。两个队列每2周静脉注射180 mg/m2的伊立替康和500 mg/m2的西妥昔单抗。接受三联疗法的患者还接受了960 mg剂量的口服维莫非尼。

研究的主要终点是研究者根据当地评估得出的PFS。感兴趣的关键次要结果包括毒性、OS、总体缓解率(ORR ),以及在经历疾病进展后从二联体组过渡到三联体组的患者的ORR和PFS。参加研究的患者在随机分组后被观察3年或直到死亡，以先发生者为准。

实验组和对照组的平均年龄分别为59.7岁和61.9岁。在对照组中，38%的患者以前接受过伊立替康治疗，52%的患者以前接受过辅助化疗；这些比率分别为42%和50%。对照组和研究组分别有50%和54%的患者接受过1次晚期或转移性疾病的化疗；分别有34%和40%的患者接受过2次既往治疗。

17%的病人PIK3CA突变(n = 11/66)，发现其与野生型突变患者的PFS改善(HR，0.3)和PFS获益(HR，0.6)相关；然而，调查人员指出，该研究的样本量排除了明确的结论。此外，不管微卫星不稳定性(高状态，18%的患者有，n = 13/72)，患者都能获得临床益处。先前伊立替康治疗或肿瘤位置对治疗结果没有显著影响。

此外，69名患者的循环肿瘤DNA (ctDNA)可进行评估，其中61份样本检测为阳性BRAF V600E变异等位基因分数中位数(VAF)为5.0%(范围为0.06%-49.6%)且敏感性为88% (95%可信区间、系列ctDNA测试BRAF该研究的作者写道:“V600E以前已经被证实是治疗反应的敏感标志。在至少有2个ctDNA时间点的患者中，87%显示VAF降低BRAFV600E，而对照组中没有患者表现出ctDNA水平的降低[P = .001]。

关于安全性，与双联组相比，三联组报告的3级和4级不良反应更频繁；这些毒性包括中性粒细胞减少症(分别为30%比7%)、贫血(分别为13%比0%)和恶心(分别为19%比2%)。在三联组中，22%的患者(n = 11/50)因AE而停止治疗，而在双联组中为8%(n = 4/50)。

在西妥昔单抗和伊立替康的基础上增加维莫非尼代表了一种改善PFS的积极组合，这代表了一项合理设计的研究，建立在对结直肠癌适应性耐药机制的理解基础上，并为未来结直肠癌领域的进一步联合研究提供了见解。

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