司美替尼（Selumetinib）增加神经纤维瘤病患者成功缩小肿瘤的可能性

FDA批准了司美替尼（Selumetinib）用于不能手术的丛状神经纤维瘤患者，丛状神经纤维瘤是1型神经纤维瘤病(NF1)的常见表现。

这种疾病是一种使人虚弱的常染色体显性肿瘤易感性疾病，在所有人群中平均每3，000至4，000人中有1人发病。在大约50%的病例中，该疾病是家族性(遗传性)疾病。疾病的其余部分是由于重新(散发的)突变。

位于染色体17q11.2的NF1基因的从头突变导致1型神经纤维瘤病或NF1，主要发生在父系来源的染色体上，并且已知从头疾病的可能性随着父亲年龄的增加而增加。这种疾病的特征之一是每一代每配子1×10(-4)的高突变率。

神经纤维蛋白是由NF1基因编码的蛋白质产物，由多种细胞类型产生，包括神经细胞和称为少突胶质细胞和许旺细胞的特化细胞，它们围绕神经，并由包括肾、脾和胸腺在内的多种组织表达。属于三磷酸鸟苷水解酶或GTP酶激活蛋白(GAPs)家族，通过加速ras p21家族(也称为21 kD大鼠肉瘤病毒癌基因同源物)中Ras结合三磷酸鸟苷(GTP)的水解，刺激内源性GTP酶活性并负调节Ras途径活性。

Ras激活许多信号通路，包括干细胞因子(SCF)/c-kit信号，雷帕霉素机械靶向(mTOR)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径。

总的来说，基因突变NF1基因导致失去生产或神经纤维蛋白的功能降低，引起多种临床发现，包括NF1相关肿瘤。

NF1的各种表现在不同的环境中差异很大同一个家庭从一个家庭到另一个家庭。即使在同一个家庭中，疾病的表现(即疾病的严重程度和具体表现)在受影响的个体中也是不同的。

这种疾病通常有多重特征牛奶咖啡点腋窝和腹股沟的雀斑，多发性离散皮肤神经纤维瘤，以及鸢尾李氏结节。学习障碍也是众所周知和经常观察到的特征。不太常见但可能更严重的是丛状神经纤维瘤、视神经和其他中枢神经系统神经胶质瘤、恶性外周神经鞘肿瘤、血管病变和骨性病变的发展。

具有种系失活的患者NF1基因有更高的发展变化温和的和恶性的功能获得性失活导致的肿瘤NF1等位基因。虽然大多数发病率包括良性神经纤维瘤，但这些患者有8%-13%的终生发展风险恶性周围神经鞘肿瘤(MPNST)。

此外，患者还可能被诊断患有神经胶质瘤，主要是低级毛细胞星形细胞瘤(一种生长缓慢的良性脑肿瘤，由神经系统中的支持细胞星形细胞产生)，主要发生在视神经通路和脑干，但也可能发生在脑和脊髓的其他地方。嗜铬细胞瘤(一种罕见的肾上腺导致释放过多肾上腺素和去甲肾上腺素(控制心率、新陈代谢和血压的激素)的组织)，胃肠道间质瘤(大意)，骨髓增生性疾病还在NF1患者中诊断出(即，幼年型粒单核细胞白血病)、骨髓增生异常综合征、骨肉瘤和横纹肌肉瘤。

总的来说，NF1病患者相对风险增加针对神经系统外的各种癌症。例如，一项发表在英国癌症杂志证实这些患者患胃肠肿瘤、甲状腺、骨、卵巢和肺肿瘤、50岁以下女性乳腺癌、黑色素瘤和非霍奇金淋巴瘤的风险较高

FDA批准司美替尼是基于美国国家癌症研究所(NCI)癌症治疗评估项目(CTEP)赞助的II期试验的阳性结果SPRINT Stratum 1试验由NCI癌症研究中心儿科肿瘤分部协调。

SPRINT I/II期试验旨在评估接受司美替尼单药治疗的患有NF1相关不可手术pn的儿科患者的客观缓解率以及对患者报告的结果和功能结果的影响。结果，发表于新英格兰医学杂志在患有NF1和有症状、不可手术的PN的儿童患者(n=33/50名患者)中，采用每日两次口服单一疗法治疗时，总体缓解率(ORR)为66% [95% CI: 51，79]。ORR定义为确诊患者的百分比完成或肿瘤体积缩小至少20%的部分反应。在这33名患者中，所有患者均被确认为部分缓解。

司美替尼可出现严重的不良反应，包括心肌病、眼毒性、胃肠道毒性、皮肤毒性、增加肌酸酐磷酸激酶(CPK)，增加维生素E水平和出血风险，以及胎儿伤害。根据不良反应的类型和严重程度，可能需要中断、减少和/或停止司美替尼治疗。

最常见的不良反应(ARs)(在≥40%的患者中报告)包括:呕吐(82%)、皮疹(80%)、腹痛(76%)、腹泻(70%)、恶心(66%)、皮肤干燥(60%)、疲劳(56%)、肌肉骨骼疼痛(58%)、发热(56%)、痤疮样皮疹(50%)、口腔炎(50%)、头痛(48%)、甲沟炎(48%)和瘙痒(46%)。最常见的≥ 3级ar为腹泻(16%)、发热(8%)、呕吐(6%)、皮疹(6%)、甲沟炎(6%)、痤疮样皮疹(4%)、皮炎(4%)、恶心(2%)、头痛(2%)、皮肤感染(2%)和血尿(2%)。12%接受司美替尼治疗的患者因不良反应而永久停药。

由于不良反应导致的剂量中断和剂量减少分别发生在接受司美替尼治疗的80%和24%的患者中。

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