塞瑞替尼/色瑞替尼比克唑替尼具有更显着的抗肿瘤活性

　　塞瑞替尼（LDK378,Zykadia）是第二代ALK抑制剂，源自NVP-TAE684。它抑制IGF-1R和ROS1，但对MET无效。临床前研究表明，色瑞替尼比克唑替尼具有更显着的抗肿瘤活性，包括在具有最常见的L1196M和G1269A耐药突变的肿瘤中。在I期（ASCEND-1）临床研究的剂量扩展队列中，246名ALK阳性NSCLC患者接受了色瑞替尼治疗，剂量为750mg，每日一次。由于AE，近60％的患者至少进行了一次剂量减少。既往接受过克唑替尼治疗的患者的ORR为56％（95％CI:49–64），而未接受过ALK抑制剂的患者的ORR为72％（95％CI:61–82）。未使用ALK抑制剂组的中位无进展生存期（mPFS）为18.4个月（95％CI：11.1–未估计[NE]），而先前接受ALK抑制剂治疗组的中位无进展生存期（mPFS）为6.9个月（95％CI：5.6–8.7）。最常见的3级或4级AE是ALT水平升高（30％）、天冬氨酸转氨酶（AST）水平升高（10％）和腹泻（6％），这些不良事件在停止色瑞替尼治疗后可逆转。就CNS活性而言，ALK抑制剂预处理组和未使用ALK抑制剂组的ORR分别为65％（95％CI:54–76）和79％（95％CI:54–94）。基于这些发现，色瑞替尼于2014年4月获得FDA批准，用于治疗克唑替尼病情进展或不耐受的患者。

　　在II期试验（ASCEND-2）中，140名接受过两次或多次治疗、接受克唑替尼治疗后出现进展并出现脑转移的患者参与其中，色瑞替尼显示ORR为38％（95％CI：30.5-47.2），且缓解持续时间长9.7个月（95％CI：7.1–11.1）。48在100名基线脑转移患者中，颅内ORR为45％（95％CI：23.1-68.5）。常见的AE包括恶心（81.4％）、腹泻（80％）和呕吐（63％）。在采用两种或两种以下细胞毒性治疗和克唑替尼疗法的III期（ASCEND-5）试验中，色瑞替尼显示ORR为39％，且mPFS显着优于化疗（5.4个月与1.6个月，HR=0.49，95％CI：0.36–0.47，p＜0.001）。49与化疗相比，色瑞替尼治疗期间腹泻、恶心和呕吐的发生率更高。最近的III期试验（ASCEND-4）评估了色瑞替尼与铂类化疗作为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的比较。色瑞替尼组的50mPFS（16.6个月，95％CI：12.6–27.2）是标准化疗组的两倍（8.1个月，95％CI：5.8–11.1；HR0.55，95％CI：0.42–0.73，p＜0.001）。色瑞替尼最常见的AE（发生率＞50％）是腹泻（85％）、恶心（69％）、呕吐（66％）、ALT升高（60.3％）和AST升高（52.9％）。在具有可测量的中枢神经系统病变的患者中，色瑞替尼组的颅内ORR为57％（95％CI：37-76），化疗组的颅内ORR为22％（95％CI：9-42）。基于这些结果，2017年5月，FDA将色瑞替尼的适应症扩大到先前未经治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者。

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