司美替尼在1型神经纤维瘤病相关丛状神经纤维瘤中的活性

　　1型神经纤维瘤相关丛状神经纤维瘤缺乏有效的药物治疗，其特点是RAS丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)信号传导升高。

　　研究人员在患有1型神经纤维瘤病和无法手术的丛状神经纤维瘤的儿童中进行了司美替尼（AZD6244或ARRY-142886）（一种口服选择性MAPK激酶(MEK)1和2）的1期试验，以确定最大耐受剂量并评估血浆药代动力学。塞美替尼每天两次给药，剂量为每平方米体表面积20至30mg，连续给药方案（28天周期）。我们还使用1型神经纤维瘤病相关神经纤维瘤小鼠模型测试了司美替尼。通过使用体积磁共振成像分析来监测对治疗的反应（即，丛状神经纤维瘤的体积相对于基线的增加或减少），以测量丛状神经纤维瘤的尺寸变化。

　　共有24名中位肿瘤体积为1205ml（范围为29至8744）的儿童（中位年龄为10.9岁；范围为3.0至18.5）接受了司美替尼治疗。患者能够长期接受司美替尼治疗；中位周期数为30（范围为6至56）。最大耐受剂量为每平方米25毫克（约成人推荐剂量的60%）。司美替尼最常见的毒性反应包括痤疮样皮疹、胃肠道反应和无症状肌酸激酶升高。本试验中儿童中司美替尼的药代动力学评估结果与针对成人发表的结果相似。司美替尼治疗导致24名小鼠中的17名(71%)获得确认的部分缓解（肿瘤体积较基线减少≥20%），18名小鼠中的12名(67%)神经纤维瘤体积较基线减少。迄今为止尚未观察到疾病进展（肿瘤体积较基线增加≥20%）。观察到与肿瘤相关的疼痛、毁容和功能障碍减少的轶事证据。

　　研究人员的早期数据表明，患有1型神经纤维瘤病和无法手术的丛状神经纤维瘤的儿童受益于司美替尼的长期剂量调整治疗，而不会产生过度的毒性作用。

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