阿培利司联合依维莫司及依西美坦治疗实体瘤的临床研究，阿培利司仿制药在哪里上市

　　在临床前模型中，mTORC1抑制剂依维莫司（EVE）与磷脂酰肌醇3激酶催化亚基p110α阻断剂阿培利司（ALP）的联合使用已展现出协同功效，这为在临床环境中测试ALP和EVE的组合提供了有力支持。本研究的主要目的是确定ALP联合EVE以及联合EVE和依西美坦（EXE）的最大耐受剂量（MTD）/推荐扩张剂量（RDE），并评估ALP的安全性、初步疗效，研究其对EVE的药代动力学影响，以及确定药物间相互作用的程度。

　　本研究在晚期实体瘤患者以及激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的晚期乳腺癌（ABC）绝经后女性中进行了剂量递增测试。剂量扩展阶段则针对胰腺神经内分泌肿瘤和肾细胞癌（RCC）患者（均为未接受过雷帕霉素抑制剂[mTORi]治疗的机制靶点）、经mTORi治疗的实体瘤患者，以及HR+、HER2-晚期乳腺癌绝经后女性进行。

　　在双剂量递增阶段，10名患者中有5名（50%）报告了剂量限制性毒性（DLT）。具体而言，在300mg剂量组中，出现了一例2级高血糖、一例3级腹泻；250mg剂量组中，出现了一例2级高血糖、一例4级低钙血症；200mg剂量组中，有一例患者出现3级腹泻和3级口腔炎。最终，ALP 250mg+EVE 2.5mg的组合被确定为晚期实体瘤受试者的MTD/RDE。在三联升级阶段，一名接受ALP 200mg+EVE 2.5mg+EXE 25mg的患者出现了3级急性肾损伤的DLT，因此该剂量组合被确定为晚期HR阳性HER2阴性乳腺癌受试者的MTD和RDE。

　　常见的不良事件（≥30%的患者出现）包括高血糖、口腔炎、腹泻、恶心、虚弱、食欲下降和疲劳。RCC队列的16周无进展生存率为52.4%（90%置信区间[CI]：32.8%，71.4%），而之前的pNET队列为35.3%（90% CI：16.6%，58.0%）。在ALP存在下，2.5mg EVE的药代动力学基本没有变化，且与剂量（250mg或300mg）无关。ALP和EVE之间没有观察到临床相关的药物相互作用。

　　总体而言，ALP与EVE和EXE的组合治疗展现出可控且可逆的安全性，与单独使用相比，并未发现意外的安全信号。同时，ALP、EVE和EXE在相互组合时的药代动力学也基本没有变化。

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