瑞派替尼Ripretinib治疗晚期胃肠道间质瘤的研究

　　晚期胃肠道间质瘤患者面临的一大临床挑战是对已批准的KIT原癌基因、受体酪氨酸激酶（KIT）和血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA）抑制剂产生耐药性。为了评估瑞派替尼（一种对广谱KIT和PDGFRA突变具有活性的开关控制酪氨酸激酶抑制剂）在既往接受过治疗的晚期胃肠道间质瘤患者中的疗效和安全性，我们进行了一项与安慰剂对照的研究。

　　研究招募了符合特定条件的晚期胃肠道间质瘤成人患者，这些患者至少在伊马替尼、舒尼替尼和瑞格非尼治疗后病情进展，或者对这些治疗方法不耐受，并且体能状态符合东部肿瘤合作组（ECOG）0-2级。符合条件的患者被随机分配（2:1）接受口服瑞派替尼150mg每日一次（瑞派替尼组）或安慰剂每日一次（安慰剂组）。随机化过程通过交互式响应系统进行，使用随机排列的6块大小，并根据先前治疗的数量和ECOG表现状态进行分层。患者、研究人员以及申办者研究团队对患者的治疗分配均保持盲态，直至盲法独立中央审查（BICR）显示患者疾病进展。

　　在154名接受评估的患者中，129名被随机分配接受瑞派替尼（n=85）或安慰剂（n=44）治疗。瑞派替尼组的中位随访时间为6.3个月（IQR 3.2-8.2），而安慰剂组的中位随访时间为1.6个月（1.1-2.7）。在双盲期，瑞派替尼组的中位无进展生存期为6.3个月（95% CI 4.6-6.9），显著长于安慰剂组的1.0个月（0.9-1.7）（风险比率0.15，95% CI 0.09-0.25；p<0.0001）。

　　在安全性方面，瑞派替尼组（n=85）中最常见（>2%）的3级或4级治疗相关不良事件包括脂肪酶增加（4例[5%]）、高血压（3例[4%]）、疲劳（2例[2%]）和低磷酸盐血症（2例[2%]）。相比之下，安慰剂组（n=43）中最常见（>2%）的3级或4级治疗相关不良事件包括贫血（3例[7%]）、疲劳（1例[2%]）、腹泻（1例[2%]）、食欲下降（1例[2%]）、脱水（1例[2%]）、高钾血症（1例[2%]）、急性肾损伤（1例[2%]）和肺水肿（1例[2%]）。

　　此外，接受瑞派替尼治疗的85名患者中有8名（9%）报告了与治疗相关的严重不良事件，而接受安慰剂的43名患者中有3名（7%）报告了此类事件。值得注意的是，安慰剂组有1名患者发生治疗相关死亡（脓毒性休克和肺水肿），而瑞派替尼组也有1名患者发生治疗相关死亡（死因未知；患者在睡眠期间死亡）。

　　综上所述，与安慰剂相比，瑞派替尼显著改善了晚期胃肠道间质瘤患者的中位无进展生存期，并且在对已批准治疗有耐药性的患者中具有可接受的安全性。

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